李春煥，鞏麗萍，石 峰，薛維麗，張乃斌，杭寶建，咸瑞卿

（山東省食品藥品檢驗(yàn)研究院 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局仿制藥研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 山東省仿制藥一致性評(píng)價(jià)工程技術(shù)研究中心，山東 濟(jì)南 250101）

賴(lài)氨酸磷酸氫鈣顆粒是由鹽酸賴(lài)氨酸、磷酸氫鈣與輔料制成的復(fù)方制劑，臨床主要用于促進(jìn)幼兒生長(zhǎng)發(fā)育及兒童和孕婦鈣質(zhì)的補(bǔ)充[1-4]。在國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作中，我們通過(guò)對(duì)該品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)行中國(guó)藥典、美國(guó)藥典、英國(guó)藥典、歐洲藥典、日本藥局方中均收載有鹽酸賴(lài)氨酸和磷酸氫鈣原料藥，但均未收載該制劑。目前，我國(guó)有16家具備批準(zhǔn)文號(hào)的生產(chǎn)企業(yè)，其中15家執(zhí)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-(HD-0389)-2002，1家執(zhí)行注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)YBH00102018。在本次國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作中，我們對(duì)全國(guó)范圍內(nèi)抽取的167批賴(lài)氨酸磷酸氫鈣顆粒進(jìn)行了法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)和探索性研究工作，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中賴(lài)氨酸鑒別專(zhuān)屬性差、磷酸鹽與鈣鹽的鑒別反應(yīng)靈敏度低、干燥失重檢查和溶出度檢查缺失、賴(lài)氨酸含量測(cè)定方法專(zhuān)屬性差及限度設(shè)置不合理等問(wèn)題。為改進(jìn)和完善賴(lài)氨酸磷酸氫鈣顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，我們通過(guò)實(shí)驗(yàn)分析和比較，對(duì)“賴(lài)氨酸鑒別”、“磷酸鹽與鈣鹽的鑒別反應(yīng)”及“賴(lài)氨酸含量測(cè)定方法”進(jìn)行了修改，并增訂了“干燥失重檢查”和“溶出度檢查”。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Agilent 1260 Infinity II高效液相色譜儀（美國(guó)安捷倫科技有限公司）；Mettler Toledo XSE205DU電子天平（瑞士梅特勒-托利多公司）

1.2 試藥

鹽酸賴(lài)氨酸對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：140673-202010，含量：100.0 %）；甲醇、乙腈為色譜純，水為Millipore Q-POD?制備的純化水，其他試劑均為分析純。

2 賴(lài)氨酸鑒別

2.1 存在的問(wèn)題

現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均采用茚三酮與α-氨基酸加熱反應(yīng)產(chǎn)生藍(lán)紫色物質(zhì)的原理來(lái)鑒別賴(lài)氨酸，該方法的專(zhuān)屬性不強(qiáng)，無(wú)法區(qū)別賴(lài)氨酸與其他氨基酸，需進(jìn)一步建立專(zhuān)屬性強(qiáng)、靈敏性高的賴(lài)氨酸鑒別方法。

2.2 方法改進(jìn)

采用柱前衍生-高效液相色譜法（HPLC）對(duì)賴(lài)氨酸進(jìn)行鑒別。

2.2.1 溶液制備

2.2.1.1 對(duì)照品溶液制備 精密稱(chēng)取鹽酸賴(lài)氨酸對(duì)照品12 mg，置100 ml量瓶中，加水約30 ml，超聲5 min，用水稀釋至刻度，搖勻，即得。

2.2.1.2 常見(jiàn)氨基酸混合對(duì)照品溶液制備 精密稱(chēng)取鹽酸半胱氨酸14.40 mg，酪氨酸21.15 mg，異亮氨酸15.20 mg，鹽酸組氨酸24.55 mg，甲硫氨酸18.00 mg，苯丙氨酸22.30 mg，亮氨酸16.50 mg，蘇氨酸21.85 mg，纈氨酸15.00 mg，絲氨酸19.95 mg，天冬氨酸16.85 mg，鹽酸賴(lài)氨酸22.95 mg，谷氨酸18.45 mg，精氨酸25.45 mg，丙氨酸10.11 mg，脯氨酸16.93 mg，鹽酸羥賴(lài)氨酸14.31 mg，甘氨酸9.59 mg，羥脯氨酸19.38 mg，鹽酸鳥(niǎo)氨酸22.85 mg，分別置50 ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，分別取2.5 ml，置同一25 ml量瓶中，制成20種氨基酸的混合對(duì)照品溶液。

2.2.1.3 供試品溶液制備 精密稱(chēng)取樣品120 mg（相當(dāng)于鹽酸賴(lài)氨酸12 mg），置100 ml量瓶中，加水約30 ml，超聲5 min，用水稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，即得。

2.2.1.4 衍生試劑制備 取2, 4-二硝基氟苯（凝點(diǎn)為25～28 ℃）2 ml，加乙腈至100 ml，搖勻，即得（需避光保存）。

2.2.2 衍生方法 取對(duì)照品溶液和供試品溶液各1 ml，分別置10 ml量瓶中，加入0.5 mol/L碳酸氫鈉溶液1 ml及衍生試劑0.2 ml，混勻，置暗處，60 ℃水浴放置60 min，取出放冷至室溫，加pH 7.0磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀0.68 g，加0.1 mol/L氫氧化鈉溶液29.1 ml，加水稀釋至100 ml，即得）稀釋至刻度，搖勻，取10 μl注入高效液相色譜儀。

2.2.3 色譜條件 流動(dòng)相：甲醇-0.05 mol/L醋酸鈉緩沖液（用稀醋酸調(diào)節(jié)pH至6.8±0.05）（65:35）；流速：1 ml/min；色譜柱：Thermo BDS HYPERSIL C18（250 mm×4.6 mm，5 μm），Agilent ZORBAX SB-C18（250 mm×4.6 mm，5 μm；150 mm×4.6 mm，5 μm）；柱溫30 ℃；檢測(cè)器：紫外檢測(cè)器，檢測(cè)波長(zhǎng)：360 nm。

2.3 結(jié)果

2.3.1 擬定標(biāo)準(zhǔn) 供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。

基于卸點(diǎn)填埋工藝與暴露面積的異味控制，提出導(dǎo)入“面量比”的績(jī)效考核方式，即每天作業(yè)面積與垃圾量有合理比例關(guān)系，具體評(píng)價(jià)指標(biāo)如表4所示。

2.3.2 賴(lài)氨酸鑒別結(jié)果 167批供試品溶液主峰的保留時(shí)間均與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致，合格率100 %。

3 磷酸鹽與鈣鹽的鑒別

3.1 存在的問(wèn)題

WS-10001-(HD-0389)-2002標(biāo)準(zhǔn)中磷酸鹽與鈣鹽的鑒別反應(yīng)遵循中國(guó)藥典2020年版四部通則0301，其對(duì)磷酸鹽鑒別反應(yīng)（1）描述如下：取供試品的中性溶液，加硝酸銀試液，即生成淺黃色沉淀；分離，沉淀在氨試液或稀硝酸中均易溶解[5]。

首先，調(diào)節(jié)溶液為中性后，因磷酸氫鈣在中性水溶液中不溶，因此濾液中鈣離子和磷酸氫根離子極少，導(dǎo)致鑒別反應(yīng)不靈敏；其次鹽酸賴(lài)氨酸中的氯離子加硝酸銀試液后會(huì)產(chǎn)生大量白色氯化銀沉淀，生成淺黃色磷酸銀沉淀的現(xiàn)象不明顯；最后取沉淀加氨試液全溶，但加稀硝酸溶液后不能完全溶解，鑒別反應(yīng)不靈敏，以上反應(yīng)現(xiàn)象見(jiàn)圖1。因此現(xiàn)行賴(lài)氨酸磷酸氫鈣顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的磷酸鹽和鈣鹽的鑒別方法靈敏度低，可行性差，鑒別現(xiàn)象不易觀察，需對(duì)其進(jìn)行修訂。

圖1 磷酸鹽鑒別反應(yīng)（1）現(xiàn)象

3.2 改進(jìn)的方法

取本品的細(xì)粉適量（約相當(dāng)于磷酸氫鈣50 mg），加水20 ml，充分振搖，離心過(guò)濾，取沉淀，加稀硝酸5 ml和水20 ml溶解，溶液顯鈣鹽和磷酸鹽的鑒別反應(yīng)。

3.3 結(jié)果與分析

采用修訂后的方法對(duì)國(guó)內(nèi)10家生產(chǎn)企業(yè)的167批樣品進(jìn)行磷酸鹽和鈣鹽的鑒別，結(jié)果均呈正反應(yīng)，反應(yīng)現(xiàn)象明顯，易于判斷。

本方法取樣品加適量水溶解，離心過(guò)濾，可除去鹽酸賴(lài)氨酸，避免了氯離子對(duì)磷酸鹽鑒別的干擾。沉淀主要為磷酸氫鈣，分離后用適量稀硝酸溶解，進(jìn)行磷酸鹽和鈣鹽的鑒別，方法簡(jiǎn)單，現(xiàn)象明顯，易于觀察，靈敏度高。

4 鹽酸賴(lài)氨酸含量測(cè)定

4.1 存在的問(wèn)題

現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)采用紫外-可見(jiàn)分光光度法（茚三酮比色法）測(cè)定賴(lài)氨酸含量，企業(yè)調(diào)研及實(shí)際檢驗(yàn)工作中均發(fā)現(xiàn)，該方法受試劑、溫度、反應(yīng)時(shí)間等因素影響較大，專(zhuān)屬性不強(qiáng)，且限度范圍設(shè)置過(guò)寬（85.0 %～115.0 %），測(cè)定結(jié)果不能客觀準(zhǔn)確地反映產(chǎn)品中的真實(shí)含量。

4.2 改進(jìn)的方法

通過(guò)參考文獻(xiàn)資料[6-10]，將賴(lài)氨酸含量測(cè)定方法修訂為柱前衍生-HPLC法，按2.2項(xiàng)下步驟進(jìn)行衍生化并進(jìn)樣測(cè)定。該方法專(zhuān)屬性強(qiáng)，準(zhǔn)確度高。

4.2.1 耐用性考察 選擇不同型號(hào)色譜柱進(jìn)行耐用性考察，結(jié)果見(jiàn)表1。使用不同廠家的不同規(guī)格色譜柱，鹽酸賴(lài)氨酸色譜峰保留時(shí)間、理論板數(shù)符合要求，表明色譜條件耐用性良好。

表1 鹽酸賴(lài)氨酸含量測(cè)定耐用性考察結(jié)果

4.2.2 專(zhuān)屬性 空白輔料在對(duì)照品主峰保留時(shí)間處未有色譜峰出現(xiàn)；相同條件下處理亮氨酸等20種氨基酸，僅亮氨酸保留時(shí)間與賴(lài)氨酸較為接近，兩峰分離度為2.0；因此本方法中空白輔料、衍生化試劑和實(shí)驗(yàn)過(guò)程中用到的其他試劑及其他氨基酸對(duì)賴(lài)氨酸的鑒別均無(wú)干擾，該方法對(duì)鑒別鹽酸賴(lài)氨酸具有較好的專(zhuān)屬性。色譜圖見(jiàn)圖2～4。

圖2 典型樣品色譜圖

圖3 空白輔料色譜圖

圖4 20種氨基酸混合對(duì)照品色譜圖

4.2.3 線性及范圍 精密稱(chēng)取對(duì)照品60.02 mg，置5 ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，制成每1 ml約含12 mg的鹽酸賴(lài)氨酸對(duì)照品儲(chǔ)備液。分別精密量取上述對(duì)照品儲(chǔ)備液10，20，50，100，150，200，300，400 μl，置10 ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品系列溶液。按2.2項(xiàng)下方法，分別取對(duì)照品系列溶液注入液相色譜儀，測(cè)定，以濃度為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸?；貧w方程：Y=10.238X-18.317，r=1.0000。結(jié)果表明，在12～480 μg/ml范圍內(nèi)鹽酸賴(lài)氨酸濃度與峰面積線性關(guān)系良好。

4.2.4 精密度 精密吸取鹽酸賴(lài)氨酸對(duì)照品溶液（0.1200 mg/ml）10 μl，注入液相色譜儀，連續(xù)進(jìn)樣6次，測(cè)其峰面積，計(jì)算得RSD=0.19 %，表明儀器精密度良好。

不同分析人員，在不同日期，取同廠家同批樣品（批號(hào)：20200103），按2.2.1.3項(xiàng)下方法制備供試品溶液，按2.2.2項(xiàng)下方法進(jìn)行樣品衍生，按2.2.3項(xiàng)下色譜條件，用不同儀器進(jìn)樣測(cè)定，平均含量為97.62 %，RSD=1.22 %（n=12），表明方法中間精密度良好。

4.2.5 穩(wěn)定性 精密吸取供試品溶液10 μl，注入液相色譜儀，分別于4 h、20 h及24 h進(jìn)樣一次，測(cè)定鹽酸賴(lài)氨酸色譜峰的峰面積，計(jì)算峰面積的RSD，觀察檢測(cè)過(guò)程中待測(cè)成分的穩(wěn)定性。結(jié)果，峰面積RSD為1.04 %，表明24 h內(nèi)供試品穩(wěn)定性良好，能滿(mǎn)足測(cè)定需要。

4.2.6 重復(fù)性 取樣品約120 mg，精密稱(chēng)定，按2.2.1.3項(xiàng)下方法，平行制備6份供試品溶液。精密吸取上述供試品溶液10 μl，注入液相色譜儀，以外標(biāo)法計(jì)算鹽酸賴(lài)氨酸。結(jié)果，峰面積RSD為1.06 %，表明方法的重復(fù)性良好。

4.2.7 回收率 按顆粒劑處方制備不含鹽酸賴(lài)氨酸的空白顆粒（含磷酸氫鈣10 g，蔗糖80 g）。分別稱(chēng)取9份混合均勻的空白顆粒適量（約110 mg），分為3組，置100 ml量瓶中，每組分別加入對(duì)照品儲(chǔ)備液（精密稱(chēng)取對(duì)照品60.04 mg，置5 ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液）0.5，1.0，1.5 ml，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，制得3個(gè)濃度水平的9份供試品溶液，按2.2.1.3項(xiàng)下方法處理，按2.2.2項(xiàng)下方法進(jìn)行樣品衍生，按2.2.3項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表2。結(jié)果表明，測(cè)定方法的回收率良好。

表2 加標(biāo)回收率考察結(jié)果

4.2.8 檢出限與定量限 精密量取對(duì)照品溶液（0.1201 mg/ml）1 ml，置100 ml量瓶中，加水稀釋至刻度，混勻，精密量取3 ml和10 ml，分別置100 ml量瓶中，加水稀釋至刻度，混勻，分別得濃度為0.036，0.12 μg/ml的對(duì)照品溶液。衍生化后取10 μl進(jìn)樣測(cè)定，信噪比分別為3.1和10.4，得鹽酸賴(lài)氨酸的檢出限和定量限分別為0.036，0.12 μg/ml（以衍生前鹽酸賴(lài)氨酸計(jì)）。

4.3 結(jié)果與分析

分別根據(jù)現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)W S-1 0 0 0 1-(HD-0389)-2002（UV法）及擬定標(biāo)準(zhǔn)（柱前衍生-HPLC）測(cè)定10家生產(chǎn)企業(yè)的167批樣品，結(jié)果顯示，擬定方法專(zhuān)屬性強(qiáng)、重現(xiàn)性好，能有效反映產(chǎn)品質(zhì)量，各批次樣品檢測(cè)結(jié)果均在90.0 %～110.0 %范圍，因此限度修訂為“90.0 %～110.0 %”較為合理。法定標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)結(jié)果顯示其含量分布范圍較改進(jìn)后方法寬，且現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)方法采用紫外-可見(jiàn)分光光度法，專(zhuān)屬性不強(qiáng)，因此建議采用靈敏度高、選擇性好的柱前衍生HPLC法測(cè)定樣品中賴(lài)氨酸的含量。

5 增訂干燥失重檢查

賴(lài)氨酸磷酸氫鈣顆粒為含糖顆粒，根據(jù)《中國(guó)藥典》2020年版制劑通則顆粒劑項(xiàng)下要求需檢查干燥失重，現(xiàn)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-(HD-0389)-2002無(wú)干燥失重檢查項(xiàng)，注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)YBH00102018收載了干燥失重檢查。因此我們對(duì)收集的所有顆粒劑樣品，按《中國(guó)藥典》2020年版四部“干燥失重”檢查法測(cè)定顆粒劑干燥失重，考察各企業(yè)工藝穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)1批不合格的樣品。因此增訂賴(lài)氨酸磷酸氫鈣顆?！案稍锸е亍钡臋z查是有必要的。

根據(jù)探索性研究，我們擬增訂賴(lài)氨酸磷酸氫鈣顆粒干燥失重測(cè)定方法：取本品，在80 ℃減壓干燥至恒重，減失重量不得過(guò)2.0 %[5]。

6 增訂溶出度檢查

6.1 存在的問(wèn)題

溶出度是口服固體制劑的重點(diǎn)關(guān)注項(xiàng)目，是體現(xiàn)藥品有效性的重要指標(biāo)，溶出曲線反映了藥品的溶出速率[5,11]。賴(lài)氨酸磷酸氫鈣顆粒為混懸顆粒，需進(jìn)行溶出度檢查，但現(xiàn)行國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-(HD-0389)-2002中無(wú)溶出度檢查項(xiàng)，注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)YBH00102018雖收載了溶出度檢查方法，但存在溶出條件不合理、測(cè)定方法專(zhuān)屬性不強(qiáng)等缺點(diǎn)。此次我們探索賴(lài)氨酸磷酸氫鈣顆粒的溶出介質(zhì)、溶出方法及溶出限度，建立合適的溶出條件及檢測(cè)方法，增訂溶出度檢查項(xiàng)。

6.2 改進(jìn)的方法

擬增訂賴(lài)氨酸磷酸氫鈣顆粒溶出度測(cè)定方法：取本品，照溶出度與釋放度測(cè)定法[5]以鹽酸溶液（9→1000）900 ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45 min時(shí)，取溶液適量，濾過(guò)，取續(xù)濾液適量，備用。

6.2.1 鹽酸賴(lài)氨酸溶出量測(cè)定及限度要求 精密量取上述濾液2 ml，加水定容至10 ml，搖勻，作為供試品溶液。精密量取上述供試品溶液1 ml，照改進(jìn)后的含量測(cè)定方法，依法測(cè)定，計(jì)算每袋溶出量，限度為標(biāo)示量的80 %。

6.2.2 磷酸氫鈣溶出量測(cè)定及限度要求 精密量取上述濾液5 ml，置50 ml量瓶中，加5 %鑭溶液（取氧化鑭6.6 g，加鹽酸10 ml使溶解，加水稀釋至100 ml，搖勻）1 ml，加0.1 mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。取磷酸氫鈣對(duì)照品約25 mg，精密稱(chēng)定，置50 ml量瓶中，加0.1 mol/L鹽酸溶液使溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取4.5 ml、5.0 ml、5.5 ml，分別置50 ml量瓶中，各加5 %鑭溶液1 ml，分別用0.1 mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。取供試品溶液與對(duì)照品溶液，照原子吸收分光光度法（中國(guó)藥典2020年版四部通則0406第一法）[5]，在422.7 nm的波長(zhǎng)處測(cè)定，計(jì)算每袋的溶出量，限度為標(biāo)示量的80 %。

6.3 方法學(xué)研究

6.3.1 方法的選擇 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)YBH00102018采用籃法，但未收集到該企業(yè)的樣品，未對(duì)該方法的適用性進(jìn)行研究。部分其他企業(yè)由于粒度較小，采用籃法時(shí)，顆?；蚍勰┮讖幕@網(wǎng)漏出，不便于操作，因此采用槳法。

6.3.2 溶出介質(zhì)的選擇 采用槳法，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/min，分別選擇水、0.1 mol/L鹽酸溶液、醋酸鹽緩沖液（pH 4.5）、磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）為溶出介質(zhì)，體積均為900 ml，考察賴(lài)氨酸磷酸氫鈣顆粒中鹽酸賴(lài)氨酸和磷酸氫鈣的溶出行為。

由于鹽酸賴(lài)氨酸易溶于水，磷酸氫鈣在水中不溶、在稀鹽酸或稀硝酸中易溶。因此，鹽酸賴(lài)氨酸在4種溶出介質(zhì)中均能較快溶出（見(jiàn)圖5）。磷酸氫鈣在水、磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）中，60 min時(shí)溶出度均小于10 %，在醋酸鹽緩沖液（pH 4.5）中60 min時(shí)溶出度小于45 %，在0.1 mol/L鹽酸溶液中30 min時(shí)溶出度超過(guò)80 %（見(jiàn)圖6）。以上結(jié)果顯示賴(lài)氨酸和磷酸氫鈣在0.1 mol/L鹽酸溶液中溶出良好，故選擇900 ml的0.1 mol/L鹽酸溶液作為溶出介質(zhì)。

圖5 不同溶出介質(zhì)中鹽酸賴(lài)氨酸溶出曲線

圖6 不同溶出介質(zhì)中磷酸氫鈣溶出曲線

6.3.3 轉(zhuǎn)速的選擇 采用槳法，以900 ml 0.1mol/L鹽酸溶液為溶出介質(zhì)，比較樣品在75轉(zhuǎn)/min和50轉(zhuǎn)/min兩種轉(zhuǎn)速下的溶出行為（見(jiàn)圖7、圖8）。結(jié)果顯示在75轉(zhuǎn)/min條件下鹽酸賴(lài)氨酸和磷酸氫鈣的溶出速度過(guò)快，20 min時(shí)溶出量均超過(guò)90 %；在50轉(zhuǎn)/min轉(zhuǎn)速下即可較快溶出，所以選擇50轉(zhuǎn)/min進(jìn)行試驗(yàn)。

圖7 不同轉(zhuǎn)速下鹽酸賴(lài)氨酸溶出曲線

圖8 不同轉(zhuǎn)速下磷酸氫鈣溶出曲線

6.4 結(jié)果與分析

參考167批樣品的檢測(cè)數(shù)據(jù)，我們將鹽酸賴(lài)氨酸和磷酸氫鈣的溶出度限度均設(shè)定為不低于標(biāo)示量的80 %。用擬定方法測(cè)定167批顆粒劑的溶出度，合格率為100 %。對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行匯總分析后發(fā)現(xiàn)，167批顆粒劑樣品的鹽酸賴(lài)氨酸平均溶出度為98.5 %，RSD為2.38 %；磷酸氫鈣平均溶出度為92.9 %，RSD為2.82 %。各生產(chǎn)廠家鹽酸賴(lài)氨酸的溶出度均高于磷酸氫鈣，與鹽酸賴(lài)氨酸極易溶解有關(guān)。不同生產(chǎn)廠家之間兩種成分的溶出度離散程度均較大，因此有必要在標(biāo)準(zhǔn)中增訂溶出度項(xiàng)，確保產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。

7 小結(jié)

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是藥品質(zhì)量控制的依據(jù)，檢驗(yàn)項(xiàng)目設(shè)置的合理性與方法的科學(xué)性、先進(jìn)性體現(xiàn)了藥品的內(nèi)在質(zhì)量。通過(guò)對(duì)賴(lài)氨酸磷酸氫鈣顆粒進(jìn)行國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作，提示賴(lài)氨酸磷酸氫鈣顆?，F(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能滿(mǎn)足質(zhì)量控制的要求，建議對(duì)現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)一和完善，修訂鑒別項(xiàng)目、增訂缺失的檢驗(yàn)項(xiàng)目、采用專(zhuān)屬性強(qiáng)、靈敏度高的鑒別和含量測(cè)定方法，設(shè)置合理的含量限度。