廖碧玲 巫泓生 張升敏 曹天生

1 廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院手術(shù)麻醉科(廣州 510800) 2 廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院肝膽胰外科(廣州 510800)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是外科臨床上常見的急腹癥，其中急性重癥胰腺炎以病情發(fā)展迅速、病理生理特點(diǎn)復(fù)雜、病死率高的特點(diǎn)約占急性胰腺炎的20%[1- 3]。AP主要的致病因素包括膽道結(jié)石、長期大量酒精攝入、高脂血癥、藥物反應(yīng)及各種胰腺良惡性腫瘤等[4]。基于我國社會物質(zhì)生活條件的不斷提高和國內(nèi)人群飲食方式的逐漸西方化，因內(nèi)分泌代謝紊亂而導(dǎo)致的高甘油三酯血癥(hypertriglyceridemia，HTG)的人群日益增多，因此高甘油三酯血癥導(dǎo)致的AP的發(fā)病率也相應(yīng)的升高，有逐漸向排名第二的酒精性AP逼近的趨勢[5- 6]，高脂血癥性胰腺炎常常合并其他代謝紊亂，如高血糖、高膽固醇血癥，電解質(zhì)失衡及各種酸中毒等，臨床治療過程非常棘手，本研究將胰島素強(qiáng)化聯(lián)合烏司他丁對急性重癥高脂血癥性胰腺炎患者療效進(jìn)行觀察。

1 資料與方法

1.1 病例資料

該研究采用前瞻隨機(jī)對照方法，選取我院2019年1月—2021年1月普外科收治的72例急性重癥高脂血癥性胰腺炎患者為研究對象。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中國急性胰腺炎診治指南(2019年，沈陽)中急性重癥高脂血癥性胰腺炎的特點(diǎn)[7]：①急性上腹部疼痛；②入院血清淀粉酶高于正常淀粉酶上限值3倍；③影像學(xué)資料如肝膽胰B超、上腹部CT或MR提示急性胰腺炎；④血清甘油三酯均-11.3 mmol/L；⑤且器官功能衰竭時間持續(xù)>48 h。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①慢性胰腺炎急性發(fā)作；②非高脂血癥性胰腺炎；③符合急性高脂血癥性胰腺炎的診斷，但病情分級尚未達(dá)到重癥患者；④壞死感染需要手術(shù)的患者；⑤妊娠期或哺乳期女性合并AP；⑥對本研究藥品過敏；⑦其他病因不明的AP。

1.2 知情同意與倫理審批

該項(xiàng)目為隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)研究，項(xiàng)目參與者均簽署知情同意書，病情危重?zé)o法簽署的由指定授權(quán)委托人簽名，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過(倫理批件號：2019095)。

1.3 樣本估算與研究設(shè)計(jì)

1.3.1 樣本估算 在本研究的樣本估算中，設(shè)計(jì)效應(yīng)(deff)值由以下公式計(jì)算如下：

deff=1+δ(n-1)

δ代表指標(biāo)組內(nèi)相關(guān)性，其數(shù)值約為0.02，n代表總體樣本個體數(shù)值的平均值。研究中將急性重癥胰腺炎病死率作為對治療結(jié)果評價的首要指標(biāo)來估算樣本量，根據(jù)重癥急性重癥胰腺炎相關(guān)診療指南[8]中指出急性重癥胰腺炎病死率約20%～30%，筆者將其作為估計(jì)指標(biāo)用于樣本量的估算，其估算公式如下：

其中P為描述指標(biāo)頻率估計(jì)值、d表示容許的偏差、α表示I類錯誤的概率、deff表示整體抽樣的設(shè)計(jì)效應(yīng)，經(jīng)估算所需病例數(shù)至少為72例。

1.3.2 研究設(shè)計(jì) 所有納入研究的患者按照電腦隨機(jī)數(shù)字分組法分為3組，即對照組、烏司他丁組和研究組每組各24例，每組患者各24例。對照治療組患者入院后0.5 h內(nèi)給予AP基礎(chǔ)治療及非諾貝特(批號：H11021116)降脂、保護(hù)胃腸黏膜、液體復(fù)蘇；烏司他丁組在對照組治療基礎(chǔ)上加用烏司他丁(廣東省普生化醫(yī)藥股份有效公式，批號：032105053，規(guī)格：5萬U/瓶)抑制人體多種蛋白水解酶活性(入院后6 h內(nèi)開始靜脈注射烏司他丁，每次20萬單位，溶于0.9%氯化鈉注射液 20 mL，q 6 h，連續(xù)3 d)；研究組則在在烏司他丁組治療基礎(chǔ)上加用靜脈胰島素(通化東寶藥業(yè)股份有限公司，批號：S20180075，規(guī)格：200 U/瓶)持續(xù)泵入小劑量胰島素(即每公斤體質(zhì)量每小時給0.05 U～0.1 U胰島素)，并密切監(jiān)測血糖(每2 h一次)，使血糖穩(wěn)定在7.8～11.1 mmol/L。3組患者入院一般資料見表1。

表1 3組患者入院一般資料

1.4 觀察指標(biāo)

所有患者定時記錄心率、呼吸變化情況，復(fù)查血常規(guī)+C反應(yīng)蛋白、肝腎功能、血脂，分析比較患者腹痛癥狀緩解及胃腸功能恢復(fù)時間，胃腸功能恢復(fù)以患者可進(jìn)流質(zhì)飲食且肛門恢復(fù)排氣排便，直到患者進(jìn)食3天后復(fù)查血、尿淀粉酶無異常后出院。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié) 果

2.1 3組患者入院時各種指標(biāo)比較

本研究的72例患者中，根據(jù)各項(xiàng)指標(biāo)對患者病情進(jìn)行評分，包括BISAP評分、APACHE Ⅱ評分及腹痛視覺模擬評分，各項(xiàng)指標(biāo)及病情評分結(jié)果見表2。

表2 3組患者入院時BISAP評分、APACHE Ⅱ評分及腹痛視覺模擬評分比較

2.2 3組患者經(jīng)治療后并發(fā)癥發(fā)生及病情恢復(fù)情況比較

經(jīng)過治療后，對照組患者中有12.5%(3/24)并發(fā)胰腺假性囊腫、8.3%(2/24)并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、4.2%(1/24)死于多器官功能衰竭；烏司他丁組有16.7%(4/24)并發(fā)胰腺假性囊腫、8.3%(2/24)并發(fā)ARDS、無死亡病例；研究組并發(fā)胰腺假性囊腫16.7%(4/24)、12.5%(3/24)并發(fā)ARDS，無死亡病例，3組患者在并發(fā)癥發(fā)生率及病死率上無差別(P>0.05)。

對照組患者腹痛癥狀消失、胃腸功能恢復(fù)及血清甘油三酯降至5.60 mmol/L的時間比較結(jié)果見表3。經(jīng)多因素ANOVA方差分析比較，研究組患者腹痛癥狀緩解及胃腸功能恢復(fù)時間均較對照組縮短、腹痛癥狀緩解時間較烏司他丁組縮短，且研究組甘油三酯下降水平較對照組和烏司他丁組快，比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，3組患者TG<5.60 mmol/L、腹痛癥狀消失及胃腸功能恢復(fù)所需時間比較見圖1。

圖1 3組患者TG<5.60 mmol/L、腹痛癥狀消失及胃腸功能恢復(fù)所需時間比較注：A：TG<5.60 mmol/L所需時間，B：腹痛癥狀消失所需時間，C：胃腸功能恢復(fù)時間

表3 3組患者治療后APACHE Ⅱ評分及各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)時間比較

經(jīng)多因素ANOVA方差分析比較，結(jié)果顯示研究組第3天和第7天的APACHE Ⅱ評分較常規(guī)組及烏司他丁組低，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，3組患者第0天、第3天和第4天APACHE Ⅱ評分的比較見圖2。

圖2 3組患者第0天、第3天和第4天APACHE Ⅱ評分的比較注：含相同字母之間的APACHE Ⅱ評分差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，不含相同字母之間的APACHE Ⅱ評分差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)

3 討 論

高脂血癥誘發(fā)的AP是因?yàn)楦咧Y激活了胰酶活性，使堆積在胰腺上的甘油三酯迅速分解成大量游離脂肪酸，部分游離脂肪酸可與白蛋白結(jié)合，而其他未與白蛋白結(jié)合的游離脂肪酸具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，極易損傷胰腺而導(dǎo)致AP。人體胰腺具有內(nèi)、外分泌功能，高脂血癥性胰腺炎一旦發(fā)作，胰酶的激活與釋放導(dǎo)致組織細(xì)胞的損傷，由此介導(dǎo)的細(xì)胞炎癥反應(yīng)風(fēng)暴引發(fā)機(jī)體酸堿失衡、組織缺血缺氧、感染甚至多器官功能障礙綜合征的發(fā)生，其發(fā)病迅速及病情危重在臨床上日益?zhèn)涫荜P(guān)注[9- 11]。

快速恢復(fù)血清甘油三酯的正常水平是治療高脂血癥性胰腺炎的關(guān)鍵，同時須抑制炎性介質(zhì)的釋放、維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定及保護(hù)并恢復(fù)臟器的功能以達(dá)到減少并發(fā)癥及降低死亡率的目的。胰島素由胰島β細(xì)胞分泌，其不僅能降低血糖，且能激活脂蛋白脂肪酶活性加速乳糜微粒水解從而達(dá)到降低血清甘油三酯的效果[12]，胰島素還可明顯改善免疫功能，在急性胰腺炎治療中發(fā)揮抗炎、抗細(xì)胞氧化、抑制細(xì)胞凋亡的作用[13- 15]。大量研究表明[16- 18]，作為機(jī)體重要調(diào)節(jié)代謝功能的內(nèi)分泌激素，胰島素不僅可迅速降低高脂血癥性胰腺炎患者血清甘油三酯濃度、控制血糖水平，而且具有抑制應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體的炎癥反應(yīng)的作用，可明顯降低患者住院期間并發(fā)癥的發(fā)生，可降低高脂血癥性急性胰腺炎患者APACHE Ⅱ評分及縮短住院天數(shù)。研究表明，血糖的失控和急性胰腺炎患者死亡率密切相關(guān)，故控制血糖平穩(wěn)有助于降低患者住院期間感染發(fā)生率及后期糖尿病患病率的風(fēng)險，并改善預(yù)后，促進(jìn)病人的康復(fù)，故應(yīng)用外源性胰島素對患者血糖的調(diào)控有助于高脂血癥性胰腺炎患者病情的恢復(fù)[19- 20]。

作為一種蛋白酶抑制劑，烏司他丁除了對人體多種蛋白酶有明顯抑制作用之外，也具有穩(wěn)定溶酶體膜、抑制炎性介質(zhì)及清除氧自由基的功能。Wang[21]等通過研究證實(shí)，烏司他丁可通過抑制C反應(yīng)蛋白、白介素- 6和腫瘤壞死因子-α，減少炎癥產(chǎn)生而發(fā)揮抗炎、減少細(xì)胞損傷的作用，可明顯改善急性重癥胰腺炎患者胃腸功能、減少并發(fā)癥的發(fā)生。Wang[22]等通過前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)研究烏司他丁對中重度急性胰腺炎的臨床療效，結(jié)果提示烏司他丁可降低血清白介素- 6，白介素- 8和腫瘤壞死因子-α的水平，可明顯降低腹內(nèi)壓，降低腹腔間隔室綜合征發(fā)生率，縮短腹痛時間及降低胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生率。本研究在結(jié)合前人研究基礎(chǔ)上探討胰島素強(qiáng)化聯(lián)合烏司他丁在治療重癥高脂血癥性胰腺炎中的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在2組患者一般情況、入院相關(guān)輔助檢查、BISAP評分、APACHE Ⅱ評分及腹痛視覺模擬評分無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異情況下，應(yīng)用胰島素強(qiáng)化聯(lián)合烏司他丁組在重癥高脂血癥性胰腺炎治療中，患者腹痛癥狀緩解及胃腸功能恢復(fù)時間較常規(guī)組明顯縮短、甘油三酯下降水平快，且第3天、7天的APACHE Ⅱ評分較常規(guī)組降低，對患者病情的獲益優(yōu)于對照組和單藥組。

綜上所述，胰島素強(qiáng)化烏司他丁對重癥高脂血癥性胰腺炎可降低患者并發(fā)癥發(fā)生率，療效確切，是一種安全有效的治療方法，值得臨床推廣。