何勝利，楊 寧，常東軍

(1.秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院骨科，河北 秦皇島 066000； 2.張家口市第一醫(yī)院藥劑科，河北 張家口 075041； 3.秦皇島市第三醫(yī)院外科，河北 秦皇島 066000)

流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)在老年人群中的發(fā)病率為23%[1]。隨著我國(guó)步入老齡化腳步的加快，KOA發(fā)病率呈逐漸升高態(tài)勢(shì)[2]。探尋有效治療KOA的臨床療法具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。鹽酸氨基葡萄糖為氨基葡萄糖的衍生物，因能抑制機(jī)體軟骨面破壞并參與軟骨的合成作用，其在骨科疾病中應(yīng)用較為廣泛，尤其是骨關(guān)節(jié)炎，其抗炎、抗氧化效果明顯[3-4]。但骨科疾病多為慢性疾病，為保證藥物治療效果及用藥安全性，臨床常采取中西醫(yī)結(jié)合治療方式。仙靈骨葆膠囊為骨科常用的具有調(diào)節(jié)機(jī)體代謝、促進(jìn)骨再建的中成藥，能明顯抑制患處炎癥、腫脹[5]。上述兩藥對(duì)于關(guān)節(jié)炎都可發(fā)揮良好的抑炎效果，但目前臨床上關(guān)于二者聯(lián)合應(yīng)用治療KOA的研究較為少見，且多集中于分析其治療效果，尚無對(duì)其具體作用機(jī)制的研究。本研究探討了鹽酸氨基葡萄糖聯(lián)合仙靈骨葆膠囊對(duì)KOA的作用機(jī)制及對(duì)患者炎癥指標(biāo)、生活質(zhì)量與關(guān)節(jié)功能的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究經(jīng)倫理委員會(huì)審批。選擇2020年10月至2021年9月于秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院門診或病房接受中醫(yī)治療的KOA患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡38～80歲；參照《骨關(guān)節(jié)炎診療指南(2018年版)》[6]中KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)；2周內(nèi)未接受中藥或針刺治療者；患者知情同意，簽署知情同意協(xié)議；治療依從性良好，可配合進(jìn)行隨訪觀察。排除標(biāo)準(zhǔn)：哺乳期或妊娠期婦女；合并心、腦、肝、腎、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；既往有精神疾病史或精神意識(shí)異常，無法進(jìn)行有效溝通者；合并其他關(guān)節(jié)疾病者，包括半月板損傷、關(guān)節(jié)結(jié)核等影響效果觀察的疾病。

利用電腦產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字，并結(jié)合隨機(jī)數(shù)字表將患者分為對(duì)照組和觀察組(每組40例)。觀察組患者中，男性24例，女性16例；年齡40～80歲，平均(58.43±6.22)歲；病程1～8年，平均(3.78±1.20)年；單膝28例，雙膝12例；Kellgren-Lawrence分級(jí)：Ⅰ級(jí)8例，Ⅱ級(jí)14例，Ⅲ級(jí)18例。對(duì)照組患者中，男性22例，女性18例；年齡38～80歲，平均(60.12±7.21)歲；病程1～7年，平均(3.42±1.15)年；單膝30例，雙膝10例；Kellgren-Lawrence分級(jí)：Ⅰ級(jí)9例，Ⅱ級(jí)11例，Ⅲ級(jí)20例。兩組研究對(duì)象的基礎(chǔ)資料具有同質(zhì)性，具可比性。

1.2 方法

兩組患者均予以常規(guī)治療方案，即入院后評(píng)估患者狀態(tài)，囑其絕對(duì)臥床休息。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者口服鹽酸氨基葡萄糖片(規(guī)格：0.24 g)，1次0.48 g，1日3次，治療2個(gè)月。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，口服仙靈骨葆膠囊(規(guī)格：每粒裝0.5 g)，1次3粒，1日2次，治療2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)干預(yù)前后檢測(cè)患者的血清炎癥指標(biāo)：采用免疫比濁法測(cè)定超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素1(IL-1)和白細(xì)胞介素6(IL-6)水平，檢測(cè)時(shí)間為治療前、治療1個(gè)月和治療2個(gè)月。(2)干預(yù)前后評(píng)估患者生活質(zhì)量：采用中文版健康調(diào)查簡(jiǎn)表(SF-36)評(píng)估患者生活質(zhì)量，評(píng)估時(shí)間為治療前、治療1個(gè)月和治療2個(gè)月。SF-36量表從8個(gè)維度評(píng)價(jià)生理健康和心理健康，總分為100分，分值越高表明生活質(zhì)量越好。(3)疼痛和功能評(píng)估：采用視覺模擬評(píng)分(VAS)評(píng)估關(guān)節(jié)疼痛癥狀，分值為0～10分，分?jǐn)?shù)越高表示疼痛越厲害；采用膝關(guān)節(jié)功能評(píng)定量表(Lysholm)評(píng)估患者的膝關(guān)節(jié)功能，滿分為100分，膝關(guān)節(jié)功能與其分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)；評(píng)估時(shí)間與SF-36量表評(píng)估時(shí)間一致。(4)統(tǒng)計(jì)治療期間的不良反應(yīng)。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：關(guān)節(jié)功能恢復(fù)正常，臨床癥狀消失，骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(WOMAC)評(píng)分降低≥2/3，工作及日?；顒?dòng)不受影響；有效：關(guān)節(jié)功能改善，臨床癥狀緩解，WOMAC評(píng)分降低>1/3且<2/3，可正常工作，日常活動(dòng)改善；未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)則為無效[6]。總有效率=顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組患者的治療總有效率為90.00%(36/40)，高于對(duì)照組的67.50%(27/40)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.781，P=0.029<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 治療前后炎癥因子水平變化比較

治療前，兩組患者炎癥因子水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1、2個(gè)月后，觀察組患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-1和IL-6水平顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后炎癥因子水平變化比較

2.3 治療前后SF-36量表評(píng)分比較

治療前，兩組患者SF-36量表評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1、2個(gè)月后，觀察組患者生活質(zhì)量SF-36量表評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后SF-36量表評(píng)分比較分)

2.4 治療前后VAS評(píng)分、Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分比較

治療前，兩組患者VAS評(píng)分、Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1、2個(gè)月后，觀察組患者VAS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后VAS評(píng)分、Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分比較分)

2.5 安全性比較

兩組患者治療期間血尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖結(jié)果均未出現(xiàn)明顯異常，出現(xiàn)的胃腸道不適、便秘、皮膚瘙癢和頭昏等不良反應(yīng)程度均較輕，給予對(duì)癥治療和調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)后有效緩解，不影響繼續(xù)用藥。觀察組、對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.50%(3/40)、10.00%(4/40)，兩組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.157，P=0.692>0.05)，見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

KOA多在關(guān)節(jié)軟骨發(fā)病，常表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)反復(fù)疼痛，隨病程進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)活動(dòng)受限以及肌肉萎縮，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨變形、破壞甚至骨質(zhì)增生以及關(guān)節(jié)畸形，尤其是中老年群體，隨著年齡增長(zhǎng)該人群的骨密度呈現(xiàn)降低趨勢(shì)[7]；由于居民生活習(xí)慣的改變，體型肥胖率逐年升高，該類體型肥胖者亦是KOA的高發(fā)人群；KOA患者早期膝關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)會(huì)有聲響，嚴(yán)重時(shí)則表現(xiàn)出腫痛、靜息痛等[8]。臨床針對(duì)KOA的治療方案通常為序貫治療，即首選健康宣教聯(lián)合運(yùn)動(dòng)干預(yù)，其次采取消炎鎮(zhèn)痛、物理治療，最后根據(jù)患者需求及病情需要決定是否采取手術(shù)干預(yù)。西醫(yī)多使用非甾體抗炎藥，長(zhǎng)期治療的效果并不理想[9]。臨床藥物治療時(shí)通常選擇中西結(jié)合方式，以提高治療效果。

本研究采用的西藥為鹽酸氨基葡萄糖，一方面，該藥通過刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生蛋白多糖而提高軟骨細(xì)胞的修復(fù)能力；另一方面，抑制相關(guān)酶活性，預(yù)防損傷的軟骨細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，達(dá)到抑炎效果，促進(jìn)軟骨修復(fù)與重建，并緩解炎癥引發(fā)的疼痛[10]。多項(xiàng)研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)，鹽酸氨基葡萄糖片可減輕KOA所致關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹和晨僵等癥狀，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)受限情況[11-12]。但總體而言，西醫(yī)多以對(duì)癥治療為主，病情容易反復(fù)，單用鹽酸氨基葡萄糖片的療效有限，部分患者難以達(dá)到理想療效，而中醫(yī)藥治療KOA的臨床療法較多，不良反應(yīng)小[13]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，膝為肝腎二經(jīng)所系，腎主骨生髓，肝主筋藏血，肝腎同源，筋骨相連。KOA的發(fā)生多為中老年人，肝腎漸虧，筋骨懈惰；筋失血養(yǎng)，無以柔韌；骨失髓養(yǎng)，無以強(qiáng)壯；肉失脾主，虛贏無力。中醫(yī)將該病稱之為“骨痹”?！饵S帝內(nèi)經(jīng)內(nèi)經(jīng)》記載：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹。”并認(rèn)為該病的根本原因?yàn)楦文I不足和筋骨失調(diào)；同時(shí)，中老年群體臟腑漸衰，機(jī)體陰津虧耗致正氣不足，此時(shí)如受到外傷、勞損或風(fēng)寒濕邪后，痹阻經(jīng)脈，長(zhǎng)此以往，可出現(xiàn)筋骨失于濡養(yǎng)，不通則痛，故KOA的發(fā)病與肝脾虛弱關(guān)系最為密切，治療原則為補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋健骨[14]。仙靈骨葆膠囊的主要成分包括續(xù)斷、淫羊藿、知母、地黃和丹參等，其中淫羊藿味甘氣香，具有補(bǔ)腎壯陽(yáng)、祛風(fēng)除濕的功效，與同樣具有補(bǔ)腎壯陽(yáng)的補(bǔ)骨脂配伍使用，可提高益氣壯陽(yáng)之效。從現(xiàn)代藥理作用出發(fā)，淫羊藿具有維生素E、淫羊藿苷等成分，對(duì)破骨細(xì)胞具有直接的抑制作用，還能促進(jìn)成骨細(xì)胞的生長(zhǎng)和關(guān)節(jié)軟骨的代謝、再生；補(bǔ)骨脂中含有香豆素類、補(bǔ)骨脂素以及黃酮類物質(zhì)，可激素樣作用增強(qiáng)成骨細(xì)胞活動(dòng)，促進(jìn)骨生成，同時(shí)能調(diào)節(jié)機(jī)體骨內(nèi)環(huán)境和微量元素的平衡，促進(jìn)礦物質(zhì)在骨中沉積。仙靈骨葆膠囊的其他成分，如補(bǔ)肝腎、調(diào)血脈的續(xù)斷能發(fā)揮止血、鎮(zhèn)痛和促進(jìn)組織再生的作用；地黃、丹參和知母可溫經(jīng)通絡(luò)、活血化瘀，改善機(jī)體不通則痛的癥狀[15-16]。全方以補(bǔ)腎壯骨為主，活血化瘀為輔，切合KOA的病理病機(jī)。

KOA的病理過程中有多種炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子參與，其水平變化對(duì)病情進(jìn)展或具有一定的作用。hs-CRP參與軟骨基質(zhì)的降解作用以及滑膜組織的炎癥病變，其血清含量升高可加劇關(guān)節(jié)軟骨退行性病變[17]。此外，TNF-α可來自軟骨細(xì)胞，也是細(xì)胞外基質(zhì)降解的重要介質(zhì)，能夠抑制基質(zhì)中糖蛋白和膠原的合成，并刺激IL-6等促炎因子的合成；IL-6促炎作用較強(qiáng)，可與TNF-α起到協(xié)同促炎作用[18-19]。IL-1可刺激軟骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞減少糖蛋白合成，破壞軟骨基質(zhì)合成和滑膜完整性，加重滑膜炎癥反應(yīng)[20]。本研究結(jié)果顯示，治療1個(gè)月后，觀察組患者血清炎癥因子水平均顯著低于對(duì)照組，提示鹽酸氨基葡萄糖片聯(lián)合仙靈骨葆膠囊發(fā)揮療效的作用機(jī)制在于其能有效下調(diào)炎癥因子hs-CRP、TNF-α、IL-1和IL-6表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)損傷。此外，觀察組患者的總有效率高于對(duì)照組，治療1、2個(gè)月后觀察組患者SF-36量表評(píng)分、Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，VAS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，提示鹽酸氨基葡萄糖片聯(lián)合仙靈骨葆膠囊能有效改善患者關(guān)節(jié)疼痛癥狀和局部病變，提高患者生活質(zhì)量，促進(jìn)關(guān)節(jié)功能恢復(fù)，提高臨床療效。且本研究中兩組患者在治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明聯(lián)合用藥方案的安全性較好。

綜上所述，鹽酸氨基葡萄糖片聯(lián)合仙靈骨葆膠囊能有效改善KOA患者的關(guān)節(jié)功能及生活質(zhì)量，其機(jī)制可能與鹽酸氨基葡萄糖片聯(lián)合仙靈骨葆膠囊改善患者炎癥因子表達(dá)有關(guān)，臨床療效較好，安全可靠。