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        2-溴-6-甲基吡啶甲酸甲酯的合成工藝研究

        2022-07-31 04:26:20孫彥明
        云南化工 2022年7期
        關(guān)鍵詞:溴代柱層析甲酯

        楊 露,孫彥明,李 平

        (貴陽生產(chǎn)力促進中心,貴州 貴陽 550002)

        2-溴-6-甲基吡啶甲酸甲酯廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥[1-2]等領(lǐng)域,是合成PARP抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑的重要中間體,在抗癌抗炎方面有重要用途[3-5]。此外,在植物除草劑領(lǐng)域也有廣泛應(yīng)用[6-7]。因此,對該化合物的合成研究具有十分重要的意義。

        此前,Alvaro Giuseppe等人[1]報道了一種以2-氯-6-甲基-3-吡啶甲酸甲酯為起始原料,經(jīng)鹵素交換得到目標產(chǎn)物。該方法在發(fā)生鹵素交換時,需要氮氣保護及微波高溫反應(yīng)(160 ℃),存在操作復(fù)雜,較難完全轉(zhuǎn)化,不易分離等問題,不適用于工業(yè)生產(chǎn)。

        本文在查閱文獻和實驗研究的基礎(chǔ)上,設(shè)計出一條全新路線,為2-溴-6-甲基吡啶甲酸甲酯提供了一種高效的制備方法(工藝如圖1)。以3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮為起始原料,經(jīng)溴代、水解、酯化得到目標化合物(化合物3),該路線涉及的三個反應(yīng)均無需柱層析純化,后處理簡單,反應(yīng)總收率達87.60%,原料價格低廉,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

        標題化合物合成路線

        此外,化合物2市售價格較高,其合成罕見報道,該路線填補了化合物2合成工藝的報道空白。

        1 實驗部分

        1.1 主要儀器與試劑

        DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義予華儀器有限責(zé)任公司);FA2204 型電子天平( 深圳三利化學(xué)品有限公司);三用紫外分析儀(鄭州良表儀器設(shè)備有限公司));AdvanceDMX600型核磁共振儀(600 MHz,TMS為內(nèi)標,德國Bruker公司);Agilent1100型質(zhì)譜儀(美國Agilent公司);N1200 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀( 東京理化器械株式會社)。

        所用試劑均為市售化學(xué)純或分析純,并按要求進行純化處理。

        1.2 實驗方法

        1.2.1 2-溴-6-甲基煙腈(化合物1)的合成

        在 250 mL 三口瓶中加入 46.87 g(145.40 mmol)四丁基溴化銨,100 mL 甲苯,將 20.63 g(145.4 mmol)P2O5加入瓶內(nèi),70 ℃ 下攪拌 20 min,再加入 15.00 g(111.80 mmol)2-羥基-6-甲基煙腈,升溫至 110 ℃,回流 2 h。TLC檢測反應(yīng)完全,濃縮除去溶劑,向濃縮后的反應(yīng)殘渣中加入冰水,攪拌 1 h,抽濾,水洗得 21.63 g 淺黃色晶體,收率為98.2%。1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.84 (d,J=7.9 Hz, 1 H), 7.28 (d,J=8.0 Hz, 1 H), 2.66 (s, 3 H)。

        1.2.2 2-溴-6-甲基煙酸(化合物2)的合成

        向反應(yīng)瓶中加入 150 mL 80%的硫酸,室溫攪拌下加入 20.00 g(101.5 mmol)2-溴-6-甲基煙腈,加料完畢后升溫至 80 ℃,攪拌 3 h。TLC檢測反應(yīng)完畢,將反應(yīng)液冷卻至室溫后分批倒入 500 mL 冰水中,靜止,慢慢有固體析出,抽濾得 20.68 g 棕色固體,收率為94.30%。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.40(brs,1H),8.38(d,1H,),7.54(d,1H,),2.42(s,3H),MS (ESI) [M + H]+ (m/z, 216)。

        1.2.3 2-溴-6-甲基吡啶甲酸甲酯(化合物3)的合成

        向反應(yīng)瓶中加入 100 mL DMF,再依次加入 20.00 g(92.40 mmol)2-溴-6-甲基煙酸、25.60 g(185.20 mmol)碳酸鉀,10 min 后逐滴加入 14.40 g(100.80 mmol)碘甲烷,加料完畢后室溫攪拌 2 h。TLC檢測反應(yīng)完畢,將反應(yīng)液倒入 500 mL 水中,分液取下層油狀液體,繼續(xù)向油狀液體加 50 mL 水,震蕩分液取下層。加入無水硫酸鈉干燥,濃縮(DCM洗滌硫酸鈉)得 20.12 g 淡黃色液體,收率為94.60%。1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.02 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 2.61 (s, 3H),MS (ESI) [M + H]+ (m/z, 230)。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 化合物1的合成工藝探討

        酚羥基溴代常用的溴化劑有三溴氧磷、三溴化磷、四溴化碳/三苯基膦(Appel reaction)、氫溴酸[8-10]等。對于此反應(yīng),各方法的反應(yīng)情況對比如表1。

        表1 不同溴代試劑對化合物1合成收率的影響

        通過表1看出,三溴氧磷和三溴化磷作為溴化劑時,不加溶劑,反應(yīng)的收率較低;而DMF作溶劑時,收率有所提高,不過收率仍不到80%,況且反應(yīng)結(jié)束后,后處理時都需要將反應(yīng)液調(diào)至堿性方可提出產(chǎn)品,操作較為繁瑣。

        Appel 反應(yīng)是用于引入鹵原子的一種較為溫和的方法,收率也較高。不過該反應(yīng)在引入原料三苯基膦的同時又會生成極性較大的三苯基氧磷,需要通過柱層析來純化,不適于工業(yè)生產(chǎn)。NBS/PPh3體系也存在同樣的問題,提純較為麻煩。而OTf/HBr或TBAB體系需要兩步反應(yīng),操作較為繁瑣,收率也不高。

        故本步反應(yīng)最終采用TBAB/P2O5體系,該方法反應(yīng)時間短、操作簡單、無需柱層析,收率較高。

        2.2 化合物2的合成工藝探討

        氰基水解可以通過酸性和堿性兩種條件實現(xiàn)[11]。實驗發(fā)現(xiàn),在強堿性條件下化合物2中2位溴會變成羥基,故本步反應(yīng)采用酸性水解。

        2.3 化合物3的合成工藝探討

        目前報道的化合物3后處理方法需要柱層析純化,收率低、經(jīng)濟效益不高。本步實驗后處理過程中,用水洗滌反應(yīng)液,除去DMF,濃縮下層,即得終產(chǎn)物,后處理簡單、操作簡便。

        3 結(jié)論

        鑒于2-溴-6-甲基吡啶甲酸甲酯的廣泛用途,本文開發(fā)了一條全新工藝,以2-羥基-6-甲基煙腈為起始原料,經(jīng)過溴代、水解、酯化三步反應(yīng)得到目標化合物,具有原料成本低廉、反應(yīng)條件較溫和、后處理簡單、收率高等優(yōu)點,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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