?？∠迹皆撇?，張勇，王瀟，白潔，張焱

顱內(nèi)非典型性畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤(atypical teratoid/rhabdoid tumor，AT/RT)是一種罕見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)高度惡性胚胎性腫瘤，好發(fā)于3 歲以下幼兒，占兒童所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的1%～2%[1]。2021 年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)將SMARCB1 基因和(或) SMARCA4 基因改變作為AT/RT 的特異性分子表現(xiàn)[2]。Ki-67 是一種核DNA 結(jié)合蛋白，是一種增殖相關(guān)抗原，用于腫瘤鑒別、分級(jí)和判斷預(yù)后[3]。Ki-67標(biāo)記指數(shù)越高，說(shuō)明腫瘤增殖程度越高、惡性程度越高、死亡率越高[4]。AT/RT 為罕見(jiàn)病且無(wú)典型的影像表現(xiàn)，故首診誤診率較高[5]。以往有相關(guān)的影像表現(xiàn)及病理分析研究，但尚未研究過(guò)影像表現(xiàn)與Ki-67 標(biāo)記指數(shù)的相關(guān)性。本研究收集了我院2013 年11 月至2021 年5 月經(jīng)組織病理及免疫組化染色確診的顱內(nèi)AT/RT 11 例病例，回顧性分析該疾病的MRI 表現(xiàn)，并探討MRI 表現(xiàn)與Ki-67 標(biāo)記指數(shù)的相關(guān)性，以期通過(guò)無(wú)創(chuàng)的MR 檢查預(yù)測(cè)Ki-67 標(biāo)記指數(shù)，從而提高對(duì)顱內(nèi)AT/RT 的診斷及判斷預(yù)后的能力。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院2013年11月至2021年5月11例經(jīng)組織病理及免疫組織化學(xué)染色確診為顱內(nèi)AT/RT且完成磁共振掃描的患者病例，男6例，女5例，年齡3～72個(gè)月，中位年齡18個(gè)月，臨床表現(xiàn)多為頭痛、嘔吐，其中1例表現(xiàn)為走路不穩(wěn)，1例表現(xiàn)為雙眼下翻。本研究經(jīng)過(guò)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：2019-KY-231)，免除受試者知情同意。

1.2 儀器與方法

所有患者檢查前均口服10%水合氯醛鎮(zhèn)靜劑(中國(guó)特豐制藥)，劑量為0.5 mL/kg，待完全安靜入睡后行檢查。采用西門子3.0 T (Skyra，Verio)磁共振掃描儀和頭頸聯(lián)合線圈。11 例患者均行MRI平掃檢查，1例患者因鎮(zhèn)靜失效未完成增強(qiáng)掃描，其余10例患者均完成MRI常規(guī)增強(qiáng)掃描。平掃序列包括橫斷位T1WI、T2WI 及擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)。掃描參數(shù)如下：T1WI序列TR=220 ms，TE=2.46 ms；T2WI序列TR=5000 ms，TE=117 ms；DWI序列TR=4600 ms，TE=80 ms，b=0、1000 s/mm2，掃描后自動(dòng)重建表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)圖；各層厚均為5 mm，層間距均為1.5 mm。MRI常規(guī)增強(qiáng)掃描采用Gd-DTPA (釓噴酸葡胺注射液，中國(guó)廣州康臣藥業(yè))為對(duì)比劑，以0.1 mmol/kg的劑量手推靜脈注射，團(tuán)注后立即采集橫斷位、冠狀位及矢狀位T1WI圖像。

1.3 圖像分析

所有掃描圖像均由2 名經(jīng)驗(yàn)豐富的中樞神經(jīng)影像學(xué)診斷醫(yī)師進(jìn)行分析。如有分歧，則與另一位主任醫(yī)師共同協(xié)商達(dá)成一致意見(jiàn)。腫瘤最大徑是指腫瘤最大層面的最大直徑。腫瘤平掃信號(hào)強(qiáng)度以腦灰質(zhì)信號(hào)為參考，依次分為低信號(hào)、等信號(hào)及高信號(hào)；腫瘤強(qiáng)化程度以脈絡(luò)叢強(qiáng)化度為參考，依次分為：無(wú)強(qiáng)化、輕度強(qiáng)化、中度強(qiáng)化和明顯強(qiáng)化。采用水腫指數(shù)(edema index，EI)對(duì)瘤周水腫進(jìn)行分級(jí)，依據(jù)EI 值的大小依次分為無(wú)水腫、輕度水腫、中度水腫和重度水腫。EI=(水腫的體積+腫瘤的體積)/腫瘤的體積[6]，當(dāng)EI=1 時(shí)，無(wú)水腫；若1＜EI≤1.5，則為輕度水腫；若1.5＜EI≤3，則為中度水腫；EI＞3為重度水腫。選取強(qiáng)化病灶的最大軸位和冠位面，測(cè)量病灶的最大前后徑(L)、左右徑(W)和上下徑(H)，并按以下公式計(jì)算病變體積(V)[7]：

采用西門子后處理工作站對(duì)DWI 掃描數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。結(jié)合T1WI、T2WI序列和增強(qiáng)圖像，由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的影像科醫(yī)師在ADC 圖病灶最大層面手工繪制感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)，大小約0.3 cm2，ROI 選擇低信號(hào)均勻區(qū)測(cè)量，避開(kāi)明顯壞死、出血及囊性變區(qū)，重復(fù)測(cè)量3次后取平均值。

1.4 病理分析

由2名病理科醫(yī)師觀察術(shù)后標(biāo)本的常規(guī)HE染色及免疫組化染色涂片。采用鼠抗人Ki-67抗原免疫組化單克隆抗體測(cè)定組織內(nèi)Ki-67標(biāo)記指數(shù)，即核染色的腫瘤細(xì)胞總數(shù)的百分比[8]。有研究報(bào)道，Ki-67＞40%時(shí)，AT/RT患者生存率明顯下降[9]，故將本組病例分為低表達(dá)組(Ki-67≤40%)和高表達(dá)組(Ki-67＞40%)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Kappa一致性檢驗(yàn)或ICC分析數(shù)據(jù)的一致性。定量資料正態(tài)性檢驗(yàn)采用Shapiro-WilkW檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。定性資料以例數(shù)表示，組間比較采用Fisher精確檢驗(yàn)。組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的計(jì)量資料采用Spearman 秩相關(guān)進(jìn)行相關(guān)性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 常規(guī)MRI表現(xiàn)

11例患者均為單發(fā)病灶，幕下9例，幕上2例，其中第四腦室4 例、第四腦室及小腦蚓部4 例、右側(cè)小腦延髓前外側(cè)間隙及橋小腦角區(qū)1 例、右側(cè)額葉1 例、雙側(cè)側(cè)腦室1 例。11 例患者的腫瘤最大直徑為(37.08±2.57) mm。8例病灶內(nèi)出現(xiàn)斑片狀囊變，T1WI上6例病灶呈不均勻低信號(hào)，2例病灶呈高低混雜信號(hào)，T2WI上3例病灶呈不均勻高信號(hào)，4例病灶呈高等混雜信號(hào)，1例病灶呈高低混雜信號(hào)。6 例病灶內(nèi)可見(jiàn)出血，T1WI 上4 例病灶呈混雜高低信號(hào)、2 例病灶呈不均勻低信號(hào)，T2WI 上3例病灶呈混雜高低信號(hào)、2例病灶呈不均勻高信號(hào)、1例病灶呈混雜高等信號(hào)。3 例病灶可見(jiàn)輕度瘤周水腫，T2WI 顯示腫瘤周圍高信號(hào)。DWI (b=1000 s/mm2)上11 例病灶可見(jiàn)擴(kuò)散受限高或稍高信號(hào)。1 例患者因鎮(zhèn)靜失效未完成增強(qiáng)掃描，10 例患者增強(qiáng)后，7 例呈明顯不均勻強(qiáng)化，3 例呈輕度不均勻強(qiáng)化。患者基本信息及影像表現(xiàn)見(jiàn)表1、圖1。

表1 患者基本信息及影像表現(xiàn)

圖1 女，1 歲，第四腦室及小腦蚓部顱內(nèi)非典型性畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤。1A：T1WI示第四腦室及小腦蚓部團(tuán)塊狀不均勻低信號(hào)；1B：T2WI示第四腦室及小腦蚓部團(tuán)塊狀混雜稍高信號(hào)；1C：T1WI增強(qiáng)示病灶明顯不均勻強(qiáng)化；1D：DWI(b=1000 s/mm2)示病灶不均勻擴(kuò)散受限；1E：ADC圖示病灶不均勻低信號(hào)；1F：ADC圖的感興趣區(qū)(0.3 cm2)；1G：HE染色(×400)病理圖片，腫瘤細(xì)胞呈多形性，有梭形細(xì)胞、小圓細(xì)胞及中等大小多邊形或圓形細(xì)胞；1H：免疫組化圖(×200)示腫瘤細(xì)胞增殖活性高，Ki-67約為50%。

2.2 MRI表現(xiàn)與Ki-67表達(dá)的相關(guān)性分析

根據(jù)免疫組化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，本組患者高表達(dá)組6 例，ADC 值為(0.58±0.06)×10-3mm2/s，低表達(dá)組5 例，ADC 值為(0.83±0.01)×10-3mm2/s，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-4.114，P=0.008)。腫瘤位置、腫瘤最大徑、瘤內(nèi)出血、瘤內(nèi)囊變、瘤周水腫、增強(qiáng)程度在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。ADC 值與Ki-67標(biāo)記指數(shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.866，P＜0.001)。

表2 AT/RT的MRI特征與Ki-67標(biāo)記指數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2.3 一致性評(píng)估

2 名影像科醫(yī)師測(cè)量ADC 值的ICC 為0.892，2 名病理科醫(yī)師判斷的Ki-67標(biāo)記指數(shù)的ICC為0.903，一致性均較好。

3 討論

本文通過(guò)回顧性分析AT/RT 患者的MRI 表現(xiàn)及其與Ki-67標(biāo)記指數(shù)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)AT/RT常見(jiàn)于幕下，易囊變出血，明顯擴(kuò)散受限，增強(qiáng)常呈明顯強(qiáng)化，ADC值與Ki-67標(biāo)記指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。AT/RT雖無(wú)特異性的影像學(xué)表現(xiàn)，但一些影像征象對(duì)術(shù)前診斷及鑒別具有重要的臨床價(jià)值。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于AT/RT MRI參數(shù)與病理組織學(xué)檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)性的研究較少，本研究發(fā)現(xiàn)ADC值與Ki-67增殖指數(shù)之間存在一定的相關(guān)性，ADC值有望代替Ki-67標(biāo)記指數(shù)成為預(yù)測(cè)AT/RT預(yù)后的無(wú)創(chuàng)指標(biāo)。

3.1 AT/RT的MRI表現(xiàn)

本研究將從腫瘤位置、腫瘤最大徑、ADC值、瘤內(nèi)囊變、瘤內(nèi)出血、瘤周水腫及強(qiáng)化程度進(jìn)行闡述分析。AT/RT可發(fā)生在顱內(nèi)和脊髓[10]，甚至于脊髓圓錐[11]，但大多數(shù)研究顯示顱內(nèi)幕下更常見(jiàn)[12-13]。該組病例72.7%發(fā)生于幕下與之前研究一致[13]。本組病例易囊變出血，與戴望春等[14-16]的研究一致，考慮與腫瘤生長(zhǎng)迅速有關(guān)。病灶周圍可有不同程度水腫，本組病例中3 例可見(jiàn)輕度瘤周水腫。病灶DWI 常呈高或稍高信號(hào)，ADC 圖呈低信號(hào)，腫瘤明顯擴(kuò)散受限，考慮與腫瘤細(xì)胞密度大、核漿比高、細(xì)胞外間隙小有關(guān)[16]。AT/RT增強(qiáng)掃描多呈不均勻中度至明顯強(qiáng)化，本研究中除1 例未行增強(qiáng)掃描外，其余7 例呈明顯不均勻強(qiáng)化、3例呈輕度不均勻強(qiáng)化。有研究表明囊性或壞死區(qū)周圍的帶狀強(qiáng)化帶為AT/RT 的特異強(qiáng)化模式[12,17-18]，然而，該強(qiáng)化模式在本研究中并不典型，可能與本組病例數(shù)較少有關(guān)，有待更大樣本量研究證實(shí)。

AT/RT 好發(fā)于幕下，需與髓母細(xì)胞瘤(medulloblastoma，MB)及毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤等鑒別。(1) MB：為兒童后顱窩最常見(jiàn)的腫瘤，好發(fā)于5～7歲兒童的小腦蚓，并向第四腦室內(nèi)生長(zhǎng)，相比AT/RT，MB出血、壞死及囊變少見(jiàn)[19]，擴(kuò)散明顯受限，ADC值較后顱窩其他腫瘤低[20]，增強(qiáng)呈明顯較均勻強(qiáng)化；(2)毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤：常見(jiàn)于兒童和青少年，好發(fā)于小腦和鞍區(qū)，幕下瘤體囊變多見(jiàn)，腫瘤擴(kuò)散不受限[5]，增強(qiáng)掃描實(shí)性部分呈顯著強(qiáng)化，惡性程度較AT/RT明顯減弱。

3.2 ADC值與Ki-67標(biāo)記指數(shù)的相關(guān)性

細(xì)胞核中大量的細(xì)胞周期分析報(bào)告顯示，Ki-67存在于細(xì)胞周期的G1、S和G2期[21]，在G0期或靜止細(xì)胞中只能檢測(cè)到極低水平的Ki-67 水平，而在衰老細(xì)胞中，不存在Ki-67，這提示Ki-67 具有作為細(xì)胞增殖標(biāo)志物的作用。研究顯示Ki-67 指數(shù)越高，腫瘤惡性程度越高及死亡率越高[4]。Liu 等[22]研究顯示AT/RT具有高度侵襲性，Ki-67標(biāo)記指數(shù)范圍為7%～85%，中位數(shù)為35%，本組病例的Ki-67 標(biāo)記指數(shù)范圍為30%～80%，這與之前的研究一致。在軟組織肉瘤、淋巴瘤、乳腺癌等疾病研究中發(fā)現(xiàn)Ki-67 標(biāo)記指數(shù)與ADC 值有關(guān)[21,24-25]，可以通過(guò)ADC值評(píng)估Ki-67 標(biāo)記指數(shù)，進(jìn)而判斷病變的增殖情況。本研究也發(fā)現(xiàn)AT/RT 的ADC 值與Ki-67 標(biāo)記指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，因此也可通過(guò)AT/RT 的ADC 值評(píng)估Ki-67 標(biāo)記指數(shù)，了解病變的增殖程度。Broggi 等[9]發(fā)現(xiàn)AT/RT 的Ki-67 標(biāo)記指數(shù)超過(guò)40%時(shí)，生存率明顯下降，因此AT/RT患者可以通過(guò)進(jìn)行無(wú)創(chuàng)的MR檢查，獲取ADC 值，了解Ki-67 標(biāo)記指數(shù)，從而進(jìn)一步評(píng)估患者的生存情況。顱內(nèi)AT/RT 惡性程度極高，預(yù)后極差，2 年存活率不超過(guò)17%[26]，而早期輔助放療和高劑量化療可以改善3 歲以下AT/RT 患者的療效[27-28]，故借助影像學(xué)檢查早期診斷并預(yù)測(cè)腫瘤增殖及生存情況尤為重要。

3.3 本研究的局限性

首先，本研究為回顧性研究并且樣本量少，存在一定的偏倚；其次，ROI 為手動(dòng)勾畫，且未包含整個(gè)腫瘤；另外，勾畫的ROI 與病理活檢切取的組織可能無(wú)法完全對(duì)應(yīng)。未來(lái)需要更大樣本量的研究進(jìn)一步研究AT/RT 的影像表現(xiàn)及其與Ki-67標(biāo)記指數(shù)等相關(guān)病理指標(biāo)的關(guān)系。

綜上所述，AT/RT 為高度侵襲性的罕見(jiàn)病，其MRI 表現(xiàn)在診斷及鑒別診斷中具有重要臨床價(jià)值，且ADC值與Ki-67標(biāo)記指數(shù)之間存在一定的相關(guān)性，ADC值可能替代Ki-67標(biāo)記指數(shù)成為預(yù)測(cè)AT/RT生存狀況的無(wú)創(chuàng)標(biāo)志物。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。