邊小倩，杜思瑤，張立娜

2022 年美國癌癥協(xié)會(huì)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌是女性發(fā)病率排名首位且致死率排名前5 的腫瘤[1]，其前5 年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為10.4%，后5年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為4.5%[2]。目前，臨床已證實(shí)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管侵犯、激素受體表達(dá)、組織學(xué)分級、分子亞型等是乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的重要影響因素[3-6]。但以上指標(biāo)只能通過活檢或術(shù)后病理獲得，存在侵入性和不可重復(fù)性。MRI 具有無創(chuàng)、易獲得和可重復(fù)的特點(diǎn)，近年來已被廣泛應(yīng)用于乳腺癌預(yù)后相關(guān)研究，其部分影像特征及參數(shù)包括形態(tài)學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)、功能成像、影像組學(xué)等被證實(shí)為預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后的成像標(biāo)志物[7-8]，為患者制定更優(yōu)化的治療策略提供重要支持。

1 基于MRI的形態(tài)學(xué)特征

MRI 形態(tài)學(xué)特征是反映病灶基本屬性的常見指標(biāo)。其中腫瘤大小、邊緣、非腫塊樣強(qiáng)化、邊緣強(qiáng)化、瘤周水腫、背景強(qiáng)化等是目前已知的預(yù)后相關(guān)影像參數(shù)。

臨床已經(jīng)證實(shí)大于2 cm的腫瘤更易復(fù)發(fā)，基于MRI測量的腫瘤大小與術(shù)后病理大小一致性良好，復(fù)發(fā)組明顯大于非復(fù)發(fā)組(平均大小3.9 cm vs. 2.7 cm,P=0.02)[9]。腫塊不規(guī)則伴毛刺邊緣更多見于三陰性亞型、存在脈管侵犯的侵襲性病例中，往往預(yù)后較差[10-12]。相對腫塊，非腫塊樣強(qiáng)化表現(xiàn)出更差的預(yù)后[13-14]，這可能與非腫塊樣病變難以早期診斷且陽性切緣有關(guān)[15]。邊緣強(qiáng)化是腫瘤外圍對比于中心的增強(qiáng)[13]，被認(rèn)為是由腫瘤內(nèi)微血管密度降低引起的，而非腫瘤周圍微血管密度的增加[16]。在三陰性亞組的多變量分析中，發(fā)現(xiàn)僅邊緣增強(qiáng)與復(fù)發(fā)之間存在顯著相關(guān)性，結(jié)果顯示邊緣增強(qiáng)的腫瘤復(fù)發(fā)率是非邊緣增強(qiáng)的14 倍(HR=14.019；95%CI：1.773～110.864)[13,17]。瘤周水腫的存在是乳腺癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=2.77，P=0.022)[18]，在T2 加權(quán)成像(T2-weighted images，T2WI)中，不同的水腫類型(包括瘤周水腫、胸前水腫、皮下水腫和彌漫性水腫)與腫瘤侵襲性呈現(xiàn)不同程度的相關(guān)性[19]，而三陰性乳腺癌出現(xiàn)瘤周水腫的幾率更大[20]，說明瘤周水腫與高侵襲性腫瘤相關(guān)，是瘤周脈管侵犯和炎癥的間接指標(biāo)。在目前的指南中，瘤周水腫并不是乳腺癌的關(guān)鍵預(yù)后因素，大數(shù)據(jù)高質(zhì)量的相關(guān)研究可能會(huì)推動(dòng)指南的未來更新。

除了原發(fā)灶及瘤周的特征，乳腺背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化(background parenchymal enhancement，BPE)對乳腺癌預(yù)后也具有一定的預(yù)測價(jià)值。同側(cè)乳腺的BPE 可能因乳腺癌的存在而受到血管化增加的影響，導(dǎo)致BPE的MRI評估假性抬高[21-22]，因此已提出對側(cè)BPE的MRI評估作為改進(jìn)乳腺癌決策的工具。根據(jù)乳腺成像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)的BPE模式分類，在絕經(jīng)后乳腺癌患者中，高BPE等級表現(xiàn)出更差的無復(fù)發(fā)生存結(jié)果(HR=3.086，P=0.003)[23]。但BPE的評估受主觀因素、年齡和激素水平影響較大，因此，需要更多影響因素控制完善的相關(guān)數(shù)據(jù)以及量化技術(shù)的開發(fā)進(jìn)一步證實(shí)。

綜上，傳統(tǒng)MRI 形態(tài)學(xué)特征受臨床醫(yī)生的主觀判斷及臨床經(jīng)驗(yàn)的影響較大，且大多為定性特征，因此對乳腺癌預(yù)后的價(jià)值相對受限，通過人工智能，如深度學(xué)習(xí)(deep learning，DL)全自動(dòng)病灶分割，提高其可重復(fù)性，將傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)指標(biāo)進(jìn)行定量化將是乳腺M(fèi)RI的主流和趨勢。

2 基于MRI的功能學(xué)參數(shù)

MRI 功能學(xué)參數(shù)是乳腺影像研究的熱點(diǎn)之一。目前常用的功能學(xué)指標(biāo)包括動(dòng)態(tài)增強(qiáng)、彌散及衍生序列所產(chǎn)生的相關(guān)參數(shù)。盡管還存在著一些爭議，系列研究已經(jīng)證實(shí)了功能學(xué)參數(shù)在預(yù)測乳腺癌預(yù)后中的重要價(jià)值。

2.1 血流動(dòng)力學(xué)

動(dòng)態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)是評估血管功能最常用的方法，包括基于時(shí)間—強(qiáng)度曲線(time-intensity curve，TIC)的半定量參數(shù)，如：達(dá)峰時(shí)間(time-to-peak enhancement，Tpeak)、最大強(qiáng)化斜率(maximum rise slope，Slopemax)等和基于藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算模型的定量參數(shù)，如：轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(transfer constant，Ktrans)、回流常數(shù)(rate constant，Kep)和細(xì)胞外血管外體積分?jǐn)?shù)(extracellular extravascular volume fraction，Ve)等。

基于TIC 計(jì)算得到的半定量參數(shù)中，不同研究的結(jié)果各異。相對預(yù)后良好的患者，腫瘤內(nèi)較快的初始增強(qiáng)[24]、更高的峰值增強(qiáng)[25]，TIC 的Slopemax[26]、更短的Tpeak[27]以及較多的流出成分[28]是較差生存結(jié)局的重要預(yù)測參數(shù)。Niukkanen 等[29]利用3D 分割技術(shù)分析得到瘤內(nèi)、瘤周的信號(hào)增強(qiáng)比(signal enhancement ratio，SER)與腫瘤大小、組織學(xué)分級、Ki-67 表達(dá)相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了瘤周區(qū)域TIC 相關(guān)的半定量參數(shù)與乳腺癌不良預(yù)后的關(guān)聯(lián)性。

研究表明，Ktrans、Kep與雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)表達(dá)呈負(fù)相關(guān)；Ktrans與組織學(xué)分級、人表皮生長因子受體2 (the human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)表達(dá)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及Ki-67表達(dá)呈正相關(guān)；Kep與HER-2、Ki-67 表達(dá)呈正相關(guān)[30-31]，這可能與新生毛細(xì)血管增加導(dǎo)致對比劑流出及回流的速度加快有關(guān)?；贒CE-MRI 定量參數(shù)的直方圖分析結(jié)果顯示，高侵襲性乳腺癌(三陰性乳腺癌)、高Ki-67表達(dá)(＞20%)和高核級癌癥(2級或3 級)表現(xiàn)出更高的Ve值變異系數(shù)和偏度，且具有顯著差異性[32]，而這些癌癥被認(rèn)為具有高侵襲及高增殖性，往往預(yù)后不良。

雖然TIC形態(tài)與復(fù)雜的定量灌注參數(shù)顯著相關(guān)[33]，但定量參數(shù)顯然具有更好的客觀性和可比性?；谒幋鷦?dòng)力學(xué)模型定量參數(shù)的精準(zhǔn)計(jì)算需要依賴高時(shí)間分辨率的DCE-MRI序列掃描，并受不同設(shè)備、參數(shù)設(shè)置和所選計(jì)算模型的影響。但隨著乳腺癌定量研究的不斷深入，基于DCE-MRI影像定量參數(shù)的乳腺癌侵襲性或預(yù)后仍然是未來研究的重要趨勢。隨著磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopic imaging，MRSI)、化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移成像技術(shù)(chemical exchange saturation transfer，CEST)、血氧水平依賴(blood oxygenation level-dependent，BOLD)、弛豫時(shí)間等更多定量掃描序列在乳腺領(lǐng)域的逐步應(yīng)用，功能學(xué)定量參數(shù)不斷豐富，我們對多參數(shù)定量模型的開發(fā)充滿期待。

2.2 彌散加權(quán)成像及衍生技術(shù)

彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)已在臨床實(shí)踐中常規(guī)使用，先進(jìn)的DWI技術(shù)如體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion，IVIM)、彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、彌散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)等在乳腺癌預(yù)后評估中也表現(xiàn)出潛在價(jià)值[34-36]。

傳統(tǒng)的DWI 因出現(xiàn)時(shí)間早、掃描序列和后處理相對簡便易行，已被廣泛用于乳腺癌預(yù)后的研究中。腫瘤內(nèi)表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)差異值越大(＞0.698×10-3mm2/s)，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越高(HR=4.5，P＜0.001)[37]。經(jīng)過7.2 年的平均隨訪時(shí)間，瘤周與瘤內(nèi)ADC 比率較高的患者相對比率較低的患者具有更差的總生存率[38-39]，這可能與腫瘤內(nèi)異質(zhì)性及腫瘤侵襲性誘導(dǎo)的瘤周液體滲出相關(guān)[40]。IVIM 實(shí)現(xiàn)體素內(nèi)水分子彌散和灌注成分的分離，反映組織細(xì)胞的數(shù)量和血管分布[41]。但它與乳腺癌預(yù)后之間的關(guān)系存在爭議[34,42-43]。有研究[42-43]表明，其參數(shù)偽擴(kuò)散系數(shù)與激素受體、Ki-67表達(dá)、組織學(xué)分級之間具有相關(guān)性，Song等[34]卻認(rèn)為IVIM 參數(shù)與預(yù)后因素之間并無顯著關(guān)聯(lián)，原因可能是定量參數(shù)的計(jì)算及擬合b 值的選取存在差異。DTI 獲得體素內(nèi)的各向異性程度及彌散情況，以表征乳腺癌微觀結(jié)構(gòu)的差異。先前的研究認(rèn)為較大的腫瘤(＞2 cm)、高組織學(xué)分級(3級)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與較低的平均彌散率(mean diffusivity，MD)顯著相關(guān)，而淋巴結(jié)狀態(tài)與各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[35,44]；ER 陰性和Ki-67 高表達(dá)與FA 值呈顯著負(fù)相關(guān)[45]，這與腫瘤細(xì)胞密度增加、微觀結(jié)構(gòu)破壞，使得水分子彌散的幅度和方向降低相關(guān)[45]。DKI 用于研究b 值超過1000 s/mm2時(shí)水分子的非高斯彌散。組織學(xué)分級和Ki-67 表達(dá)被認(rèn)為與平均峰度(mean kurtosis，MK)呈正相關(guān)，與MD 呈負(fù)相關(guān)，但與腫瘤大小無明顯相關(guān)性[46-47]。高侵襲性腫瘤的MK值升高，反映了組織微觀結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，偏離高斯分布較大，它增加了單體素中的細(xì)胞密度，進(jìn)而影響水分子彌散[48]。但也有關(guān)于組織學(xué)分級的陰性研究[36]，其結(jié)果的差異可能是由b值選取、掃描參數(shù)不同等多種因素造成。

DWI 及其衍生技術(shù)在乳腺癌預(yù)后方面顯示出巨大的預(yù)測潛力，但DWI 序列在乳腺掃描中也存在一些不足：信噪比和空間分辨率較低、空間失真較大等，會(huì)導(dǎo)致圖像損失一些重要信息。目前DWI 序列仍作為DCE-MRI 的補(bǔ)充序列。DTI 和IVIM技術(shù)更詳細(xì)地表征了組織微觀結(jié)構(gòu)，似乎更具優(yōu)越性，但是其掃描和計(jì)算模型的復(fù)雜性更容易產(chǎn)生不一致的結(jié)果[34-35]。近年來，彌散相關(guān)序列掃描技術(shù)不斷進(jìn)步，有望彌補(bǔ)現(xiàn)有序列的缺陷，并將DWI 及衍生技術(shù)與人工智能相結(jié)合，以挖掘更多有價(jià)值的預(yù)后信息。

3 基于MRI的影像組學(xué)和人工智能

影像組學(xué)和人工智能是近幾年來在各個(gè)領(lǐng)域科學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)，同樣也應(yīng)用在乳腺癌預(yù)后預(yù)測的相關(guān)研究中，并已經(jīng)取得了很多樂觀、積極的結(jié)果。

影像組學(xué)特征已被證明是預(yù)測乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立生物標(biāo)志物[49]。一項(xiàng)基于腫瘤異質(zhì)性紋理分析的研究發(fā)現(xiàn)，T2WI 的高熵值(≥6.013，HR=9.84)和動(dòng)態(tài)增強(qiáng)T1 加權(quán)減影圖像的低熵值(＜5.057，HR=4.55)與較差的無復(fù)發(fā)生存率顯著相關(guān)[50]。雖然紋理分析可以在一定程度上測量整個(gè)腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性，但這種測量依賴于腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的良好混合，忽略了腫瘤內(nèi)的區(qū)域表型變異[51]。而亞區(qū)分割技術(shù)更加關(guān)注腫瘤內(nèi)的灌注異質(zhì)性，相對于臨床、影像組學(xué)等其他4 種模型，利用組學(xué)特征構(gòu)建聯(lián)合多亞區(qū)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估模型表現(xiàn)出最好的預(yù)測性能(C-Index=0.760)[52]，因此，灌注異質(zhì)性的量化是預(yù)測乳腺癌預(yù)后的一種潛在方法。然而，Yoon 等[53]從ADC 圖中提取的紋理參數(shù)均未顯示出對疾病無進(jìn)展生存期的顯著預(yù)測價(jià)值。造成結(jié)果不同的原因，可能是不同的研究在參數(shù)選擇、量化標(biāo)準(zhǔn)、亞型組成及計(jì)算方法等方面存在差異。

目前，針對乳腺癌預(yù)后進(jìn)行預(yù)測的機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning，ML)模型主要使用MRI 組學(xué)特征融合臨床特征進(jìn)行訓(xùn)練，并能達(dá)到滿意的預(yù)測效能[3]。當(dāng)使用包含多參數(shù)MRI 特征的8 種ML 算法(如：隨機(jī)森林、決策樹、K-最鄰近等)對乳腺癌的重要預(yù)后因素Ki-67 和組織學(xué)分級進(jìn)行評估時(shí)，6 個(gè)模型顯示出對Ki-67 的等效性能，受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.70；對組織學(xué)分級的預(yù)測，貝葉斯算法表現(xiàn)最佳(AUC=0.79)[54]。ML 允許提取內(nèi)容豐富的成像信息，且能夠量化人眼無法察覺的組織之間的差異，因此基于MRI 影像組學(xué)的ML在乳腺癌預(yù)后方面有望取得更多進(jìn)展。

卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network，CNN)是目前最流行的用于圖像分析的DL 結(jié)構(gòu)[55]。近年來，乳腺癌預(yù)后預(yù)測相關(guān)的DL方法不斷深入：Liu等[56]在DCE-MRI對比前后圖像生成的腫瘤掩?；A(chǔ)上改進(jìn)了3D-CNN 框架，認(rèn)為由腫瘤掩模引導(dǎo)的3D-CNN 預(yù)測模型比掩模引導(dǎo)的完整圖像或僅掩模體素的圖像具有更高的5 年無復(fù)發(fā)生存預(yù)測精度。相比傳統(tǒng)的3D-CNN 方法[57]，由掩模引導(dǎo)的預(yù)測模型能將注意力集中在與掩模不同的乳腺腫瘤內(nèi)未知區(qū)域，更強(qiáng)調(diào)了與腫瘤預(yù)后相關(guān)的圖像特征[56]。4D-CNN (隨時(shí)間變化的3D-CNN)模型增加了時(shí)間維度，補(bǔ)充了2D 和3D 所缺乏的時(shí)空背景，在融合臨床信息后，對腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測效能及穩(wěn)定性均有較大提升，也進(jìn)一步證實(shí)了腫瘤和瘤周信息對預(yù)測乳腺癌轉(zhuǎn)移的重要價(jià)值[58]。DL 已經(jīng)在乳腺癌預(yù)后預(yù)測中顯示出重要價(jià)值，其無創(chuàng)、可預(yù)知的特點(diǎn)有望將患者利益實(shí)現(xiàn)最大化。

由于缺乏明確的生物學(xué)原理來解釋組學(xué)特征和預(yù)后之間的聯(lián)系，影像組學(xué)的臨床應(yīng)用價(jià)值受到限制。同時(shí)，由于圖像采集方法的不一致和計(jì)算方法選擇的差異，影像組學(xué)研究結(jié)果的難以重復(fù)性也是其在各領(lǐng)域普遍處于瓶頸期的原因之一。盡管ML和DL對乳腺腫瘤的分割、診斷及預(yù)后等方面產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響，但其預(yù)測結(jié)果的低可解釋性同樣阻礙了他們的臨床應(yīng)用[59-60]，當(dāng)前影像組學(xué)研究和人工智能相關(guān)研究正在致力于準(zhǔn)確性、科學(xué)性和泛化能力，探索模型對預(yù)測結(jié)果的解釋能力。另外在給予人工智能更大自主權(quán)的同時(shí)，對不能提供理由的黑箱決策嘗試進(jìn)行監(jiān)督，尊重公眾對人工智能決策的看法[60]。

4 結(jié)論和展望

綜上所述，隨著MRI 技術(shù)的不斷開發(fā)與應(yīng)用，術(shù)前對乳腺癌患者的預(yù)后進(jìn)行無創(chuàng)預(yù)測的設(shè)想成為可能，并及時(shí)為預(yù)后不佳的患者提供恰當(dāng)?shù)妮o助治療，對提高患者生存率具有重要意義。除了已建立的乳腺癌預(yù)后相關(guān)的MRI 形態(tài)學(xué)、功能學(xué)特征外，基于MRI 的影像組學(xué)進(jìn)一步揭示了更多與預(yù)后相關(guān)的高維度參數(shù)，計(jì)算機(jī)引導(dǎo)的人工智能正在興起。然而，由于乳腺癌的異質(zhì)性和影像表現(xiàn)的復(fù)雜性，未來在乳腺癌篩查、診斷、治療和預(yù)后方面的研究還有很長的路要走，大隊(duì)列、前瞻性、多中心研究值得進(jìn)一步探索。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。