劉波，劉菲，周冠知，張登云，王鶴翔，王赫，張群，張堅*

作為最常見的癌癥之一，胃癌的死亡率位列我國癌癥相關(guān)死因的第四名[1]。大約20%的進展期患者在接受根治手術(shù)后1 年內(nèi)復(fù)發(fā)[2]。中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)胃癌指南[3]推薦使用的超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasound，EUS)、MRI、計算機斷層掃描(computed tomography，CT)、正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography computer tomography，PET-CT)等影像學檢查在胃癌的臨床診斷、療效評估及預(yù)后預(yù)測等領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。但是，傳統(tǒng)影像學檢查反映腫瘤異質(zhì)性的生物學信息明顯不足，其主要關(guān)注病變的形態(tài)、大小及強化特征，且診斷準確率為40.8%～98.1%不等[4-6]。隨著胃癌個體化診療的發(fā)展，迫切需要更準確、經(jīng)濟、無創(chuàng)的評估方法。近十年來，人工智能(artificial intelligence，AI)技術(shù)發(fā)展迅速?；贏I技術(shù)的影像組學和深度學習技術(shù)，正是醫(yī)工學科交叉的產(chǎn)物，該技術(shù)能夠突破常規(guī)影像學依靠視覺進行主觀判斷的局限，將影像圖像轉(zhuǎn)換為海量可挖掘的數(shù)據(jù)特征，客觀量化地表現(xiàn)腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性和微環(huán)境。AI技術(shù)在胃癌的臨床診療及預(yù)后預(yù)測研究中已展現(xiàn)出了巨大的優(yōu)勢，是目前學術(shù)研究的熱點[7]。因此，本文著重介紹基于AI技術(shù)的胃癌影像學研究中的方法框架及研究進展。

1 研究方法

1.1 獲取數(shù)據(jù)

由于不同成像方式、機器協(xié)議等原因，原始圖像均帶有不可避免的異質(zhì)性，為了減少這種干擾，就需要對圖像進行預(yù)處理。預(yù)處理圖像最常用的兩種技術(shù)為圖像歸一化和重采樣。具體而言，圖像歸一化技術(shù)是將原始圖像轉(zhuǎn)換為統(tǒng)一的標準格式，減少各組圖像之間的差異[8-9]。重采樣技術(shù)則是通過提升或降低像素采樣將原始圖像轉(zhuǎn)換為目標尺寸[10-13]，現(xiàn)今，圖像預(yù)處理技術(shù)已成為基于AI技術(shù)的胃癌影像學研究的常規(guī)步驟。臨床病理特征在基于AI技術(shù)的模型構(gòu)建中也發(fā)揮著重要作用，這些因素包括患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原199 (carbohydrate antigen 199，CA199)、糖類抗原724 (carbohydrate antigen 724，CA724)、腫瘤位置、腫瘤大小和TNM分期等，可通過結(jié)合上述臨床特征改善模型性能[10,11,14]。

1.2 分割病灶

對于感興趣區(qū)(rregion of interests，ROI)的分割可使用人工、半自動或全自動三種方法。其中，人工分割通常由影像科醫(yī)生手工勾畫病灶的三維/二維(3D/2D)邊界生成ROI。Wang 等[15]手動勾畫完整腫瘤生成3D ROI，以此構(gòu)建影像組學模型預(yù)測胃腺癌的組織分型，其在內(nèi)部驗證組中AUC 為0.904。Dong等[10]通過勾畫腫瘤最大截面生成2D ROI，構(gòu)建深度學習模型以預(yù)測進展期胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，其在4 組外部驗證組的C 指數(shù)為0.777～0.817。此外，Zhang 等[13]通過在CT 圖像勾畫生成2D ROI，基于18 層殘差卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network，CNN)算法構(gòu)建深度學習模型，預(yù)測進展期胃癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)與總生存期，在內(nèi)部和外部驗證組中的AUC 分別為0.826 和0.806。由于不同影像科醫(yī)師對腫瘤邊界的主觀判斷可能存在差異，因此需要多位醫(yī)師在不同時間點進行勾畫，以評估同一醫(yī)師和不同醫(yī)師間的勾畫差異性。通常計算組內(nèi)和組間相關(guān)系數(shù)(intra- and interclass correlation coefficients，ICC)來評估特征的穩(wěn)定性和復(fù)現(xiàn)性[12,14,16]。與人工分割相比，半自動分割技術(shù)可大大降低工作量，其通常包括兩個步驟：先由影像科醫(yī)生勾畫幾個標記點，然后自動分割程序根據(jù)標記點自動識別并生成ROI。多項研究通過使用這種方法取得了令人滿意的實驗結(jié)果，模型的AUC為0.630～0.940[15,17-18]，并采用計算機軟件(Frontier、Syngo via、Siemens Healthcare 等軟件中的一種)應(yīng)用二分法半自動區(qū)分正常與病變區(qū)域。全自動分割需要構(gòu)建自動識別的CNN算法，對于計算機技術(shù)要求較高，現(xiàn)應(yīng)用于前列腺癌、神經(jīng)疾病等領(lǐng)域[19-21]，胃癌相關(guān)研究仍處于探索階段，Zhang 等[22]構(gòu)建了可自動勾畫病灶的3D深度學習網(wǎng)絡(luò)，該算法具有良好的病灶分割和淋巴結(jié)分類能力，AUC為0.837～0.860。Li等[23]構(gòu)建了新型可自動分割病灶的3D 金字塔網(wǎng)絡(luò)(3D improved feature pyramidal network，3D IFPN)，其性能優(yōu)于現(xiàn)有的其他自動分割算法。無論是全自動或半自動分割技術(shù)，都較人工手動勾畫節(jié)省大量的人力與時間，并且應(yīng)用標準化的計算機算法可以提高病灶分割的復(fù)現(xiàn)性。當未來AI 模型應(yīng)用于臨床實踐時，將有利于提升模型應(yīng)用的泛化性與工作效率。并且，隨著計算機算法的發(fā)展，自動分割技術(shù)將更加成熟與穩(wěn)定，相信該技術(shù)未來將在基于AI 技術(shù)將在胃癌影像學研究中發(fā)揮愈發(fā)重要的作用。

1.3 提取特征

分割病灶生成ROI后，可以通過特征提取軟件計算出定量的影像組學特征。常規(guī)影像組學特征可以分類為一階統(tǒng)計量特征、形狀特征、紋理特征。一階統(tǒng)計量特征用于表現(xiàn)ROI 中體素強度的分布，但不包含體素間的空間關(guān)系；形狀特征用于表現(xiàn)ROI的幾何特性，如：直徑、體積、致密度和偏心度等；紋理特征用于表現(xiàn)空間中體素分布情況。不同于常規(guī)影像組學特征，深度學習特征來自深度學習神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法，該技術(shù)將影像圖片編碼為特征圖，從中提取肉眼無法發(fā)現(xiàn)的信息。Gao等[24]基于快速區(qū)域CNN算法建模預(yù)測胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，其AUC和準確度為0.954 和78.0%。Zhang 等[13]結(jié)合3 種常規(guī)影像組學特征、6 種深度學習特征和臨床因素構(gòu)建列線圖，用于預(yù)測胃癌患者的術(shù)后早期復(fù)發(fā)，在內(nèi)部和外部驗證組中AUC 分別為0.826 和0.806。常規(guī)的影像組學特征表現(xiàn)了ROI 的形態(tài)、強度和紋理，而深度學習神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以從圖像中直接提取像素相關(guān)特征。因此，結(jié)合常規(guī)影像組學特征和深度學習特征，可以獲得更高維度的數(shù)據(jù)以提高模型效能。

1.4 選擇特征

最常用的特征選擇方法分為包裹式、過濾式、嵌入式。在這些方法中，包裹式(如回歸特征消除、順序特征選擇算法等)是在保證模型獲得最佳性能的同時，通過多次訓練模型以提取特征子集。不同于包裹式，過濾式(如相關(guān)性分析、方差分析等)是較簡單的特征選擇方法，其根據(jù)數(shù)據(jù)的相關(guān)性篩選特征[25-27]。包裹式和過濾式經(jīng)常會被結(jié)合使用以提高特征選擇的能力。通過結(jié)合Pearson 相關(guān)性分析和序列浮動前向選擇(sequential floating forward selection，SFFS)算法，Yang 等[27]選取腫瘤和淋巴結(jié)的常規(guī)影像組學特征建模，該模型取得了滿意的預(yù)測性能。嵌入式是將分類器算法的訓練和特征選擇過程結(jié)合，然而在患者數(shù)量較少、組學特征很多時，該方法易出現(xiàn)過擬合，此時可應(yīng)用正則化來避免。LASSO(least absolute shrinkage and selection operator)回歸是一種經(jīng)典且應(yīng)用廣泛的嵌入式算法[11,16]，通過構(gòu)造懲罰函數(shù)不斷減少特征，因此應(yīng)用該算法可以構(gòu)建簡單而有效的數(shù)個特征組成的模型。在研究過程中，各特征選擇方法并非孤立，通過合理的結(jié)合可以獲得效能最佳的特征集合。

1.5 構(gòu)建模型

關(guān)于模型構(gòu)建，Logistic 回歸模型(如：多因素Logistic回歸分析、LASSO 回歸算法)已廣泛應(yīng)用在基于AI 技術(shù)的胃癌研究中[28-29]。支持向量機(support vector machine，SVM)和隨機森林算法也是構(gòu)建模型常用的機器學習分類器方法[10,12,30]。在一項多中心研究中，Dong等[10]構(gòu)建了結(jié)合深度學習特征、常規(guī)影像組學特征和臨床特征的AI 模型，應(yīng)用多種建模方法包括SVM、CNN、隨機森林、Spearman 相關(guān)性分析、Logistic 回歸分析和線性回歸分析等算法并進行性能比較，其中基于SVM 算法構(gòu)建的模型產(chǎn)生了較佳的預(yù)測效能?，F(xiàn)今，在基于AI 技術(shù)的胃癌影像學研究中，普遍通過結(jié)合多種算法和組學特征旨在構(gòu)建性能最佳的預(yù)測模型，其相應(yīng)算法亦是該研究最合適的建模方法，然而哪種是最佳的建模方法尚無定論。

2 臨床應(yīng)用

2.1 診斷

TNM 分期系統(tǒng)是胃癌診療中最權(quán)威且應(yīng)用最廣泛的分期系統(tǒng)，臨床診療過程中可應(yīng)用CT和MRI檢查對胃癌診斷、分期與評估[31-32]。CT 檢查掃描時間短，受胃腸道蠕動影響較小，目前在胃癌臨床診療方面應(yīng)用比較廣泛，大多數(shù)研究都應(yīng)用CT圖像對病理TNM分期進行術(shù)前預(yù)測[10,12,6]。由于淋巴結(jié)常發(fā)生炎性反應(yīng)而腫大，傳統(tǒng)影像學檢查存在淋巴結(jié)評估困難的問題。胃癌相關(guān)的淋巴結(jié)多位于腹膜后，穿刺活檢較困難，因此無創(chuàng)地評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況成為預(yù)測TNM分期的難點[4]。既往多數(shù)研究旨在區(qū)分N (+)和N (-)[12,16,33]，也有部分研究旨在區(qū)分特定的N分期(N0～N3)[9-10]。上述研究基于常規(guī)影像組學特征、深度學習特征的模型，在驗證組中的AUC 范圍是0.760～0.890[10,12,16]。對于T 分期的預(yù)測，既往有多項研究旨在區(qū)分T1/T2 和T3/T4 分期[18,33-34]、T3 和T4a 分期[35-37]，較少研究對T1～T4各分期進行區(qū)分[17]，各研究構(gòu)建的模型均產(chǎn)生良好的預(yù)測效果，在驗證組中的AUC 范圍是0.820～0.910。對于M 分期，Liu等[38]基于進展期胃癌的靜脈期CT圖像建模以預(yù)測隱匿性腹膜轉(zhuǎn)移，該研究的影像組學模型(AUC=0.724)性能略遜于臨床模型(AUC=0.762)，該研究對后續(xù)的組學研究有一定的參考價值，也從側(cè)面說明臨床特征和影像科醫(yī)師的主觀評估在臨床實踐中的重要性。由于MRI檢查采集時間長，患者消化道蠕動、呼吸和患者運動引起的運動偽影會隨之加重，因此其在胃癌患者中的應(yīng)用較少[39]。既往也有多項研究應(yīng)用MRI圖像通過勾畫胃癌完整病灶，利用表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)分析，預(yù)測胃癌T、N 分期，AUC 約為0.80，但未驗證模型性能[25,40-41]。Chen 等[42]提取了基于MRI 的ADC、常規(guī)影像組學特征構(gòu)建預(yù)測N 分期的模型，其中由影像組學特征、ADC 值、影像醫(yī)師評估的N 分期組成的列線圖取得了最佳預(yù)測性能。該研究利用雙中心數(shù)據(jù)，進行內(nèi)、外部驗證，列線圖在驗證組中AUC 為0.860～0.880。相信隨著成像技術(shù)的不斷進步，MRI在胃癌的影像組學研究中將發(fā)揮出愈發(fā)重要的應(yīng)用價值。

關(guān)于術(shù)前預(yù)測胃癌的組織病理學狀態(tài)，既往多項研究基于AI 技術(shù)建模預(yù)測胃癌的組織分化程度[26,43]、Lauren 分型[15,26,44]、淋巴血管和神經(jīng)侵犯[14]等，均取得了良好的預(yù)測效能。其中Zhang等[43]基于MRI的ADC直方圖分析建模預(yù)測胃癌的組織分化程度，各ADC 分組的AUC 范圍為0.550～0.680，該研究首次將MRI的完整腫瘤的ADC分析應(yīng)用于胃癌研究，具有一定的開拓意義。除預(yù)測常規(guī)病理特征以外，Gao等[11]基于CT構(gòu)建影像組學模型評估一種新興的生物標志物——腫瘤浸潤調(diào)節(jié)性T (tumor-infiltrating regulatory T，TITreg)細胞的富集程度，并取得了良好的預(yù)測效果，各模型AUC為0.847～0.884。此外，還有多項研究構(gòu)建模型預(yù)測胃癌患者的人類表皮受體-2 (human epidermal receptor-2，HER-2)表達狀態(tài)，可無創(chuàng)地識別出適合于曲妥珠單抗靶向治療的HER-2 陽性患者[45-46]。因此伴隨著基礎(chǔ)研究的發(fā)展，基于AI 技術(shù)的胃癌影像學研究也將延伸到更為復(fù)雜的腫瘤內(nèi)部微環(huán)境狀態(tài)相關(guān)方向，從而提升模型對臨床結(jié)果預(yù)測的精確性及可解釋性，有助于影像組學在臨床上的應(yīng)用和發(fā)展。

2.2 鑒別診斷

既往多項影像學研究方向為胃癌的鑒別診斷[28,47-48]。其中，通過紋理分析，Ba-Ssalamah 等[28]基于動脈期和靜脈期增強CT 對腺癌、淋巴瘤和胃腸道間質(zhì)瘤進行區(qū)分，誤分類率為0%～10%。Feng等[47]通過結(jié)合常規(guī)影像組學特征、CT表現(xiàn)構(gòu)建模型以區(qū)分Borrmann Ⅳ型胃癌與原發(fā)性胃淋巴瘤，驗證組中AUC 為0.932。目前影像組學在胃癌與胃平滑肌肉瘤間的鑒別診斷研究鮮有報道，準確區(qū)分此類良惡性病變也具有重要的臨床意義。

2.3 治療反應(yīng)和預(yù)后

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)可提高胃癌患者根治性切除率和生存獲益[49]，廣泛應(yīng)用于進展期胃癌的Ⅲ期及以上的患者中。然而，NAC的實際效果存在個體差異性，約有至少20%接受NAC 的患者無法明顯獲益，徒增經(jīng)濟負擔并延誤手術(shù)時機[50]。因此，在新輔助治療前識別NAC有效者對于患者的診療決策至關(guān)重要。既往多項研究基于CT 構(gòu)建影像組學模型預(yù)測NAC 治療無效者模型的AUC 為0.650～0.820[29-30,51]，其中Sun等[30]的研究結(jié)果證明影像組學模型的預(yù)測效能優(yōu)于臨床模型。術(shù)后化療和放療是進展期胃癌患者最主要的兩種術(shù)后治療方案。既往多項研究建模預(yù)測患者的化療效果及預(yù)后[8,52-53]。其中，Jiang 等[8]基于CT 的影像組學模型提示具有較高影像組學評分的Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者對化療反應(yīng)較好并進行生存分析，結(jié)果顯示影像組學模型預(yù)測性能優(yōu)于TNM分期系統(tǒng)。除此以外，Jiang等[53]基于PET-CT構(gòu)建了影像組學分數(shù)(radiomics score，Rad-score)，發(fā)現(xiàn)化療敏感者分數(shù)較高。Klaassen等[52]通過勾畫食管胃結(jié)合部癌患者的肝轉(zhuǎn)移灶，構(gòu)建CT 影像組學模型來預(yù)測對化療反應(yīng)良好的患者，在驗證組中模型的AUC為0.650～0.790。Hou等[54]基于CT圖像建模以區(qū)分發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移后對放療敏感的患者，其預(yù)測精準度為0.714～0.816。CSCO 指南[3]推薦對于可耐受同步放化療的患者，盡可能同步治療，目前胃癌的影像組學研究預(yù)測接受同步放化療患者治療效果的研究鮮有報道。隨著影像組學與腫瘤學結(jié)合的發(fā)展，相信AI 技術(shù)與胃癌臨床診療應(yīng)用價值的結(jié)合將更加深入。

預(yù)后是胃癌研究的重點，更是基于AI 技術(shù)的胃癌影像學研究的重點，既往多項研究表明常規(guī)影像組學和深度學習特征與胃癌預(yù)后之間存在密切關(guān)聯(lián)[8,13,18]。大部分研究均使用CT 圖像作為數(shù)據(jù)來源[11,13,30]，也有研究應(yīng)用PET-CT 圖像提取影像組學特征，以預(yù)測患者輔助治療效果及生存預(yù)后[53]。早期影像組學研究僅基于影像紋理特征構(gòu)建預(yù)后預(yù)測模型[45,55]，隨著影像組學及深度學習技術(shù)的發(fā)展，已有多項研究通過聯(lián)合常規(guī)影像組學、深度學習特征及臨床特征建模，預(yù)測胃癌患者的總生存期、無病生存期和早期復(fù)發(fā)，并取得了良好的預(yù)測效能[11,13,18]。除此以外，既往多項影像組學研究預(yù)測與預(yù)后相關(guān)的臨床和病理學特征，例如TITreg 細胞、脈管癌栓、不良病理組織學分級、腫瘤免疫微環(huán)境和對NAC 反應(yīng)程度，進而預(yù)測生存、預(yù)后相關(guān)指標[11,14,17,30,56]。基于AI 的影像組學研究在胃癌的預(yù)后預(yù)測中表現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用價值，為了將影像組學生物標志物真正應(yīng)用于臨床診療，還需進行國際性大樣本和多中心研究進一步驗證相關(guān)模型及特征的穩(wěn)定性及泛化性。

3 未來的挑戰(zhàn)與展望

常規(guī)影像組學特征和深度學習特征在胃癌的診斷、鑒別診斷、治療和預(yù)后方面具有較大的應(yīng)用價值。與CT 相比，MRI在胃癌臨床診療過程中應(yīng)用較少，也造成了MRI在基于AI技術(shù)的胃癌影像組學研究中成果較為稀缺，相信未來隨著成像技術(shù)的發(fā)展，MRI在臨床實踐中也將得到更為廣泛的使用，進而推動基于MRI的影像組學研究的進展。MRI對軟組織病變有著更佳的分辨效果，MRI圖像可能包含更多的腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性特征，可能會提高模型預(yù)測準確性。因此，未來的研究應(yīng)進一步開展基于MRI 的胃癌影像組學研究，通過結(jié)合更先進的組學特征和建模算法，提升預(yù)測模型性能。在臨床實踐中，患者由于各種原因可能行多種影像學檢查明確病情，未來可同時聯(lián)合提取多種影像學檢查的組學特征建模，也許會提升預(yù)測性能。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況是治療前和術(shù)后評估的重要組成部分。許多研究開發(fā)了基于AI 技術(shù)的影像組學預(yù)測模型，包括預(yù)測淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移和特定的N 分期。然而，目前還沒有針對某個特定淋巴結(jié)的研究，這需要外科、病理科、影像科的通力協(xié)作，將術(shù)前影像中腫大的淋巴結(jié)和術(shù)后相同解剖位置的淋巴結(jié)病理結(jié)果相對應(yīng)，嚴格統(tǒng)一研究對象的金標準。我們建議未來的研究可以將重點放在預(yù)測嚴格基于病理相關(guān)性的單個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)。此外，鮮有研究分析影像組學特征與臨床病理表現(xiàn)之間的原理性問題，這需要更深入的基礎(chǔ)研究、計算機研究共同探索其中分子、通路層面的機制。

既往通過分析77項腫瘤影像組學研究，Park等[57]提出當前影像組學研究的整體科研方法學質(zhì)控不足。AI技術(shù)應(yīng)用在胃癌研究的圖像采集、分割、特征提取、特征選擇、模型構(gòu)建到模型性能評估的每個過程都出現(xiàn)了不同程度的問題。在這種情況下，遵守嚴格的放射組學質(zhì)量評分(the radiomics quality score，RQS)[58]和預(yù)后或診斷相關(guān)的臨床預(yù)測模型的TRIPOD(the Transparent Reporting of a multivariable prediction model for Individual Prognosis Or Diagnosis，TRIPOD)指南[59]可以提高研究的可信度。此外，在未來的研究中，建議進行國際性多中心的前瞻性研究以建立更全面的數(shù)據(jù)庫。未來還應(yīng)繼續(xù)積極開展提升AI 技術(shù)在臨床研究中算法性能的研究，這將依托于開發(fā)更先進的算法框架。而且，考慮到AI 技術(shù)在分析高通量信息方面的強大能力，現(xiàn)研究的臨床特征多局限于常規(guī)臨床病理特征，未來研究可考慮結(jié)合基因組學[60-62]、蛋白質(zhì)組學[63]等，通過多組學研究實現(xiàn)更深入的精準醫(yī)療目的?？傊?，我們希望所有科學研究成果能夠?qū)⒒贏I技術(shù)的胃癌影像學研究從探索階段轉(zhuǎn)變?yōu)槌Ｒ?guī)臨床應(yīng)用階段，并真正可以使患者獲益。

4 結(jié)論與展望

胃癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一，與胃癌診療、預(yù)后相關(guān)的研究是既往臨床研究的重點。未來隨著AI和醫(yī)學影像學技術(shù)的發(fā)展，多中心、前瞻性、大樣本的多種成像技術(shù)及多模態(tài)、多時相、多維度技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用將不斷推動基于AI技術(shù)的胃癌影像學研究發(fā)展，進一步提高胃癌相關(guān)的臨床診療水平。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。