劉莎，張訓(xùn)，黃癸卯，杜碧茵，陳俊浩，成小芳，鄒文錦*

抑郁癥(major depressive disorder，MDD)是以持續(xù)情緒低落為主要表現(xiàn)的常見情緒疾病，注意力障礙是其重要的疾病表型之一[1]。MDD患者注意力障礙常出現(xiàn)在發(fā)病早期，甚至可早于情緒癥狀的發(fā)生[2]，因此常常被忽視而錯(cuò)過了早期診斷和治療的最佳時(shí)機(jī)[3]。MDD患者的注意力障礙主要表現(xiàn)為對負(fù)性情緒信息的偏倚性處理，即注意力難以從過度關(guān)注的負(fù)面信息中轉(zhuǎn)移出來，從而導(dǎo)致負(fù)性情緒癥狀的發(fā)生和進(jìn)行性加重[4-5]，并且與疾病復(fù)發(fā)率高度相關(guān)[6]。

盡管已有較多證據(jù)支持注意力障礙在MDD 病理機(jī)制中的重要作用[4-5]，神經(jīng)影像學(xué)研究也已對MDD患者注意力相關(guān)的腦功能表現(xiàn)有一定的剖析[7-8]，但實(shí)際上大腦對注意力功能的調(diào)控具有很強(qiáng)的動態(tài)波動特點(diǎn)，即需要短時(shí)間內(nèi)切換與其他網(wǎng)絡(luò)間聯(lián)系以實(shí)現(xiàn)其自上而下，即從高級皮層到低級皮層的多級別控制[9-10]。因此目前基于靜態(tài)腦連接或任務(wù)態(tài)下自身激活情況的研究方法難以體現(xiàn)MDD 患者注意力網(wǎng)絡(luò)本身[11-12]及其與其他功能網(wǎng)絡(luò)(如情緒調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò))協(xié)同性的動態(tài)關(guān)系[13-14]。動態(tài)功能連接是一種新興的研究技術(shù)，它把靜息態(tài)功能分割為以30～60 s為單位的多個(gè)時(shí)間段，然后通過滑動窗顯示腦功能在各個(gè)連續(xù)時(shí)間段的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)連接屬性，可更好地反映腦功能連接隨時(shí)間變化的特點(diǎn)[9,15]。

本研究首次通過動態(tài)功能連接技術(shù)，從時(shí)間維度觀察MDD 患者注意力網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部腦功能連接的動態(tài)變化以尋找注意力相關(guān)的神經(jīng)影像學(xué)特點(diǎn)，為臨床及時(shí)發(fā)現(xiàn)MDD 患者注意力變化提供客觀性參考?；贛DD患者注意力障礙可早于情緒癥狀的發(fā)生[4-5]，本研究將有利于為臨床早期診斷和制訂治療策略提供有效幫助。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究為病例—對照設(shè)計(jì)的觀察性研究，納入MDD組與健康對照組(healthy controls,HC)進(jìn)行對比，分組標(biāo)準(zhǔn)為是否滿足MDD診斷標(biāo)準(zhǔn)。MDD組為2018年4月至2020年3月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院門診就診及廣告招募的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第四版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Ⅳ，DSM-Ⅳ)關(guān)于MDD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)符合MDD患者漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)(Hamilton Depression Rating Scale for Depression-17 items，HAMD-17)評分≥17分；(3)年齡18～65歲；(4)右利手；(5)無認(rèn)知障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他器質(zhì)性疾病或藥物導(dǎo)致的繼發(fā)性MDD；(2)近六個(gè)月內(nèi)接受過電休克治療；(3)酒精或藥物依賴；(4)有自殺和自傷風(fēng)險(xiǎn)者；(5)磁共振掃描禁忌證；(6)有神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史。共納入受試者73名，其中男21例，女52例，年齡范圍21～52歲，中位數(shù)年齡29歲。

HC 組來源于廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院職工、學(xué)生及廣告招募。納入標(biāo)準(zhǔn)同MDD 組(3)～(5)條，排除標(biāo)準(zhǔn)與MDD 組相同。共納入71 名被試，其中男17 例，女54 例，年齡范圍20～61 歲，中位數(shù)年齡30 歲。本研究經(jīng)由廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)與監(jiān)督(倫理編號2018014)，所有受試者或其監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 儀器與成像方法

本研究使用Philips Achieva 3.0 T X-series磁共振采集圖像，配備8 通道標(biāo)準(zhǔn)頭部線圈(原機(jī)自帶)。掃描前囑咐被試靜息平臥、閉眼，保持清醒；避免做主動思維活動；用海綿墊固定減少被試頭動，佩戴耳塞以減少噪音影響；掃描操作由同1名經(jīng)驗(yàn)豐富的影像技師完成。

靜息態(tài)功能磁共振成像(resting state-functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)掃描采用快速場平面回波序列，參數(shù)如下：重復(fù)時(shí)間2000 ms，回波時(shí)間30 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，視野240 mm×240 mm，體素3.4 mm×3.4 mm×3.4 mm，層厚 4 mm，層數(shù) 33 層，層間距0.6 mm，共240個(gè)時(shí)間容積圖像。高分辨率三維結(jié)構(gòu)像使用空間快速梯度回波序列，參數(shù)如下：重復(fù)時(shí)間8.2 ms，回波時(shí)間3.8 ms，翻轉(zhuǎn)角7°，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，體素1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm，層厚1 mm，層數(shù)188層，層間距0 mm。

1.3 圖像預(yù)處理

使用DPABI (http://rfmri.org/dpabi)軟件基于SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)軟件包對影像圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理[16]。首先剔除功能數(shù)據(jù)前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)圖像以消除掃描開始時(shí)不穩(wěn)定因素的影響，而后進(jìn)行時(shí)間層校正、圖像配準(zhǔn)和頭動校正(經(jīng)線性變換后剔除頭動位移大于1.5 mm 或轉(zhuǎn)動大于1.5°的受試者圖像)；采用DARTEL工具包進(jìn)行圖像空間標(biāo)準(zhǔn)化，將每個(gè)被試原始空間的3D-T1WI圖像變換到標(biāo)準(zhǔn)蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所模板，隨后將生成的變換矩陣配準(zhǔn)到功能圖像；對空間標(biāo)準(zhǔn)化之后的rs-fMRI 圖像以4 mm 的半高全寬(full width at half maximum，F(xiàn)WHM)進(jìn)行高斯核函數(shù)平滑；然后進(jìn)行去線性漂移及濾波，去除線性趨勢及頻率范圍在0.01～0.08 Hz 以外的信號；最后回歸處理6 個(gè)頭動參數(shù)、白質(zhì)與腦脊液平均信號等8 個(gè)協(xié)變量，以消除其影響。

1.4 構(gòu)建注意力網(wǎng)絡(luò)

注意力網(wǎng)絡(luò)是基于Kim 等[15]對注意力相關(guān)腦區(qū)的Meta分析所得到的坐標(biāo)點(diǎn)作為節(jié)點(diǎn)進(jìn)行構(gòu)建。取相關(guān)坐標(biāo)作為中心點(diǎn)制作半徑5 mm的球形作為注意力網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)，共定義18個(gè)節(jié)點(diǎn)，具體節(jié)點(diǎn)坐標(biāo)及所在腦區(qū)見表1。

表1 注意力網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)與坐標(biāo)Tab.1 The nodes and coordinates of attention network

1.5 注意力動態(tài)網(wǎng)絡(luò)的計(jì)算

動態(tài)網(wǎng)絡(luò)連接的計(jì)算是基于Zhang等[17]的研究，首先將血氧飽和水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)時(shí)間序列平均分成長度為l的n個(gè)時(shí)間窗，用每個(gè)時(shí)間窗(第i個(gè))的時(shí)間序列計(jì)算其網(wǎng)絡(luò)連接矩陣(Fi)。對于任一個(gè)感興趣區(qū)k，定義其在時(shí)間窗i內(nèi)的連接信息為Fi,k。每個(gè)節(jié)點(diǎn)k的時(shí)間變異性Vk計(jì)算如公式(1)所示。

其中i,j=1,2,3,…,n；i≠j。

此外，時(shí)間序列進(jìn)行了l-1 次分割以確保變異性值不依賴于時(shí)間窗的分割數(shù)，并每次從第s時(shí)間點(diǎn)(s=1,2,…,l)開始分別計(jì)算Vk值，計(jì)算所有Vk的平均值作為最終Vk值，l的取值為l=10,11,12,…,20 (圖1)。

圖1 注意力網(wǎng)絡(luò)連接時(shí)間變異性計(jì)算方法示意圖。1A：定義注意力網(wǎng)絡(luò)18 個(gè)節(jié)點(diǎn)；1B：把血氧依賴水平時(shí)間序列平均分割成n 個(gè)時(shí)間窗；1C：計(jì)算每個(gè)時(shí)間窗的網(wǎng)絡(luò)時(shí)間變異性并構(gòu)建矩陣，通過滑動窗顯示時(shí)間變異性的動態(tài)關(guān)系。Fig. 1 Schematic diagram of the calculation of temporal variability for attention network. 1A: Define 18 nodes for attention network; 1B: Equally segment the blood oxygen level dependent(BOLD)time series to n time-windows;1C:Calculate the temporal variability and construct matrix for every time-windows,and show the dynamic relationship of temporal variability with sliding window.

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究采用SPSS 16.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，MDD 患者與HC兩組之間年齡、受教育程度、HAMD及漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)得分的差別采用Mann-WhitneyU-test 進(jìn)行評估(因樣本不符合正態(tài)分布)，性別采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行評估；兩組注意力網(wǎng)絡(luò)動態(tài)連接屬性差別的比較采用repeated ANOVA 檢驗(yàn)，同時(shí)將年齡、性別、受教育程度和頭動作為協(xié)變量以剔除其影響，P＜0.05 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MDD 患者注意力網(wǎng)絡(luò)各節(jié)點(diǎn)動態(tài)連接與對照組比較采用Bonferroni 校正，P＜0.0028(0.05/18)認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用偏相關(guān)分析計(jì)算MDD患者注意力網(wǎng)絡(luò)動態(tài)屬性與HAMD、HAMA的相關(guān)性，將年齡、性別、受教育程度和頭動作為協(xié)變量以剔除其影響，P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料和臨床心理測評結(jié)果分析

MDD患者與HC組在年齡(P=0.231)、性別(P=0.573)、受教育程度(P=0.122)之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組HAMD (P＜0.001)和HAMA (P＜0.001)評分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表2。

表2 被試者的人口學(xué)資料及神經(jīng)心理學(xué)量表評分Tab.2 Demographic and psychological data of participants

2.2 MDD患者注意力網(wǎng)絡(luò)動態(tài)功能連接變化

基于rs-fMRI 對每一位被試成功建立了腦注意力網(wǎng)絡(luò)并計(jì)算其時(shí)間變異性(圖1)。重復(fù)測量分析將年齡、性別、受教育程度、頭動作為協(xié)變量。結(jié)果顯示注意力網(wǎng)絡(luò)動態(tài)連接組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即注意力網(wǎng)絡(luò)總體時(shí)間變異性存在異常升高的情況(F=5.596，P=0.019，圖2)，MDD 組與HC 組所有節(jié)點(diǎn)時(shí)間變異性值分別為0.71±0.03、0.70±0.03。ROI 的多重比較結(jié)果示，注意力網(wǎng)絡(luò)各節(jié)點(diǎn)的時(shí)間變異性在MDD和HC組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 抑郁癥組與健康對照組注意力網(wǎng)絡(luò)功能連接時(shí)間變異性的組間比較。較健康對照組，抑郁癥組總體上表現(xiàn)出時(shí)間變異性的升高。Fig. 2 Comparison of temporal variability of attention network between patients with major depressive disorder (MDD) and healthy controls (HC).MDD group generally shows increased temporal variability of attention network as compared with HC group.

2.3 MDD 患者注意力網(wǎng)絡(luò)動態(tài)連接與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性

MDD 患者的注意力網(wǎng)絡(luò)平均時(shí)間變異性明顯升高，因此本研究進(jìn)一步將其與HAMD及HAMA評分進(jìn)行相關(guān)性分析。與HAMD相關(guān)性r=-0.025，P=0.845 (圖3)；與HAMA 評分相關(guān)性r=-0.055，P=0.654；相關(guān)性均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖3 抑郁癥患者注意力網(wǎng)絡(luò)連接時(shí)間變異性與漢密爾頓評分(HAMD)的相關(guān)分析。Fig. 3 Correlation between temporal variability of attention network and score of Hamilton Depression Rating Scale for Depression (HAMD) in patients with major depressive disorder.

3 討論

本研究通過靜息態(tài)動態(tài)功能連接分析方法，發(fā)現(xiàn)MDD 患者注意力網(wǎng)絡(luò)總體的時(shí)間變異性較健康對照顯著升高，驗(yàn)證了MDD個(gè)體在注意力網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)屬性上存在異常的假設(shè)，為探討MDD注意力障礙的神經(jīng)病理機(jī)制提供了的客觀參考。

3.1 MDD組注意力網(wǎng)絡(luò)總體時(shí)間變異性變化

既往研究認(rèn)為腦網(wǎng)絡(luò)動態(tài)連接與相應(yīng)腦區(qū)激活程度及功能連接度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，即當(dāng)功能腦區(qū)之間為了保持高效的信息傳遞，就會保持較高的BOLD活動及與之相匹配的高功能連接狀態(tài)[10,18]，而當(dāng)傳遞信息較弱時(shí)，這些腦區(qū)之間的動態(tài)連接則會維持在一個(gè)較低的波動水平，此種負(fù)相關(guān)關(guān)系被視作大腦網(wǎng)絡(luò)組織的平衡模式，借此促進(jìn)腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)架的穩(wěn)定性[7,15]。本研究所發(fā)現(xiàn)MDD 患者注意力網(wǎng)絡(luò)的平均時(shí)間變異性的升高，表明MDD患者注意力網(wǎng)絡(luò)此平衡被打破，其注意力網(wǎng)絡(luò)組織結(jié)構(gòu)受到了破壞，繼而反映了注意力網(wǎng)絡(luò)對其他網(wǎng)絡(luò)的top-down 控制能力削弱[19]。既往靜息態(tài)腦功能研究曾報(bào)道MDD 患者注意力網(wǎng)絡(luò)的靜態(tài)連接顯著降低[13,20]，任務(wù)態(tài)功能磁共振研究及腦電研究則表明，MDD 患者處理情感信息時(shí)，部分注意力相關(guān)腦區(qū)出現(xiàn)了異?；顒硬⑶遗c患者較長時(shí)間專注于負(fù)性情緒的現(xiàn)象相關(guān)[8,17,21]。因此，本研究所發(fā)現(xiàn)的注意力網(wǎng)絡(luò)時(shí)間變異性的異常增大可能是MDD 患者對負(fù)性情感信息處理存在偏倚性的異常腦功能體現(xiàn)，并可進(jìn)一步誘發(fā)或加重抑郁情緒及相關(guān)的行為異常，從而形成MDD進(jìn)行性加重的神經(jīng)基礎(chǔ)[22]。此外，既往的研究報(bào)道MDD 患者情感網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)(如杏仁體)的動態(tài)連接存在局部性異常變化[23-24]，但本研究卻并無發(fā)現(xiàn)MDD 患者注意力網(wǎng)絡(luò)各節(jié)點(diǎn)局部的動態(tài)連接與健康對照存在差異，可能說明MDD患者的注意力網(wǎng)絡(luò)功能改變是整體水平上發(fā)生的改變，而非某一功能節(jié)點(diǎn)的局域性變化[25]。

3.2 MDD 組注意力網(wǎng)絡(luò)的平均時(shí)間變異性與抑郁、焦慮量表評分的關(guān)系

本研究未發(fā)現(xiàn)注意力網(wǎng)絡(luò)的平均時(shí)間變異性與HAMD 及HAMA 評分存在相關(guān)性，可能提示注意力網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)屬性變化并非與MDD患者的抑郁、焦慮等臨床癥狀之間存在直接的線性關(guān)系，這一結(jié)果與之前研究發(fā)現(xiàn)一致[26-27]。換言之，MDD 患者注意力網(wǎng)絡(luò)動態(tài)連接的改變不能認(rèn)為是造成MDD 患者情感處理問題的直接原因，但有可能是患者產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙的機(jī)制之一[28]或作為前者的代償機(jī)制[29]。值得注意的是，節(jié)點(diǎn)屬性分析往往涉及重復(fù)測量導(dǎo)致的多次統(tǒng)計(jì)，存在一定的偶然性和假陽性，而總體的網(wǎng)絡(luò)測度則往往較穩(wěn)定[30]。因此，結(jié)合本文中整體動態(tài)連接異常的陽性發(fā)現(xiàn)以及節(jié)點(diǎn)屬性的陰性發(fā)現(xiàn)，則更有理由相信該結(jié)果具有可重復(fù)性。

3.3 本研究的局限性

本研究仍有局限之處：首先，樣本量相對較小，且缺乏驗(yàn)證數(shù)據(jù)；其次，行為學(xué)方面，本研究只針對患者M(jìn)DD癥狀進(jìn)行評估，后續(xù)研究中仍需引入注意力相關(guān)測定來進(jìn)一步探究注意力功能缺陷與網(wǎng)絡(luò)變化的具體關(guān)聯(lián)模式；最后，本研究未納入隨訪研究，來觀察抗抑郁治療后注意力網(wǎng)絡(luò)異常是否得以糾正或改善，因此有待后續(xù)研究進(jìn)一步挖掘。

綜上所述，本研究揭示了MDD患者存在注意力網(wǎng)絡(luò)整體水平上的動態(tài)功能異常，但并未發(fā)現(xiàn)存在網(wǎng)絡(luò)內(nèi)節(jié)點(diǎn)局部動態(tài)連接變化，提示MDD患者的注意力障礙可能是源于網(wǎng)絡(luò)外因素，而非源于網(wǎng)絡(luò)內(nèi)局部所致的功能異常，為解釋MDD患者注意力功能障礙的神經(jīng)病理機(jī)制提供了一定的參考意義。在以后的研究中將擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步探討注意力網(wǎng)絡(luò)與其他功能網(wǎng)絡(luò)之間的關(guān)系，并結(jié)合結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)或其他狀態(tài)的影像資料進(jìn)一步闡釋MDD的病理機(jī)制。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。