宋忠全 莊大潔 郭濤 秦琦 郭桂芳

肺母細胞瘤(pulmonary blastoma，PB)是來源于原始間葉成分的、非常罕見的、具有高度侵襲性的、影像表現(xiàn)微妙、組織學變化大的惡性腫瘤。早期階段采取手術為主的綜合性治療；對于晚期失去手術機會的患者一直局限于化療方案，具有輕度生存獲益，但預后極差。在這里,我們對一位經(jīng)組織學診斷為ⅣB期(T2aN0M1c、多發(fā)性腦轉移)伴PD-L1高表達的29歲男性PB患者的臨床資料進行分析，并證實免疫聯(lián)合化療及安羅替尼的有效性。

病例資料

患者男性，29歲，因“咳嗽、痰血、胸痛7天”入院?；颊呷朐呵?天無明顯原因及誘因出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽、咳痰，咳少量白黏痰，伴痰血，量少，色鮮紅，感胸部隱痛，咳嗽、深呼吸時為著，胸悶、憋氣，活動后明顯，偶感頭痛，余無明顯不適，患者曾自行口服藥物治療(具體不詳)，癥狀緩解不著，后就診于當?shù)蒯t(yī)院行胸部CT示：右肺中葉占位性病變。為求明確診治，遂于2021年5月8日以“肺腫物”入住我科。發(fā)病以來，飲食、睡眠可，3月來體重下降約10kg。既往體健，吸煙約12年，平均20支/日；婚育史、家族史無特殊。入院查體：體溫:36.6℃，血壓:127/73mmHg，神志清，精神可，胸廓對稱，雙肺聽診呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音；心、腹查體無異常。初步診斷：肺腫物性質(zhì)待診：肺惡性腫瘤？阻塞性肺炎。積極完善相關輔助檢查，結果回示：血常規(guī)：RBC 3.63×1012/L，Hb 113g/L；CRP 45.8mg/L(參考范圍：0～8mg/L)；呼吸道病原體核酸檢測：肺炎克雷菌DNA陽性，余腫瘤標志物(CY211 、NSE、CEA、CA72-4)、肝功、腎功、電解質(zhì)、血脂、血糖、PCT、凝血常規(guī)、心臟彩超等均未見明顯異常，治療上暫給予抗感染、化痰、止咳、解痙治療。并積極完善頸+胸+腹+盆腔CT平掃+強化，結果回示：右肺中葉占位并阻塞性肺炎，惡性不除外，必要時穿刺活檢；雙肺微小結節(jié)；右腎囊腫(圖1)。顱腦MR平掃：顱內(nèi)多發(fā)占位性病變，考慮轉移瘤(圖2)；全身骨掃描未見異常。排除禁忌癥，于2021年5月12日完善支氣管鏡示：右肺中葉開口息肉樣突起阻塞管腔，給予活檢及毛刷(圖3)，后病理(圖4)結果回示：肺母細胞瘤(PD-L1<腫瘤細胞+，85%>)?；颊咴\斷明確，臨床分期T2aN0M1cⅣB期，無手術機會,經(jīng)院內(nèi)多學科討論，可試行免疫聯(lián)合化療及抗血管生成治療，家屬表示同意，完善免疫前檢查：皮質(zhì)醇、TSPOT、甲功、BNP、ACTH均未見明顯異常，于2021-05-15給予“紫杉醇脂質(zhì)體 240mg+順鉑70mg+帕博利珠單抗 200mg+安羅替尼8mg”治療，無明顯不適出院。院外一般情況可，惡心、嘔吐不著，無發(fā)熱、腹瀉等不適，并于2021-06-05完成第2周期全身治療。后患者于2021-06-25再次入院，完善胸部CT評估示：病灶完全消失(圖5)，顱腦MRI示轉移瘤明顯吸收(圖6)，考慮治療有效。

圖1 胸部CT平掃+強化。(A)肺窗：右肺中葉近肺門處見軟組織腫塊影，可見分葉，大小約4.2cm×3.2cm，部分支氣管截斷，遠端見片狀密度增高影；(B)縱隔窗：增強掃描輕度強化，未見腫大淋巴結影。(2021年5月11日)

圖2 顱腦磁共振。(A)左側頂葉結節(jié)樣長T1長T2信號，彌散受限不明顯，長徑約2.0cm，增強后可見環(huán)形強化,周圍水腫無強化；(B)右側顳葉占位性病變；(C)左側顳葉占位性病變；(D)右側枕葉可見環(huán)形強化的轉移灶。(2021年5月11日)

圖3 纖維支氣管鏡。右肺中葉開口息肉樣突起阻塞管腔。(2021年5月12日)

圖4 氣管鏡病理。(右肺中葉新生物)惡性腫瘤，結合免疫組化符合肺母細胞瘤。免疫組化結果：CK廣(+)、TTF-1(+)、Syn(局部+)、CgA(少許+)、CD56(少許+)、Beta-catenin(細胞核及細胞漿+)、ACTH(-)、CK7(-)、P40(-)、CK5/6(少許+)、Vimentin(+)、CK20(-)、CDX2(-)、ALK(-)、PD-1(-)、PD-L1(腫瘤細胞+，85%)、Ki-67指數(shù)(45%)。(備注：HE染色，10×40倍)

圖5 胸部CT平掃。(A)肺窗：右肺中葉未再見占位性病變，遠端片狀影消失；(B)縱隔窗：原右肺中葉惡性腫瘤完全緩解。(2021年6月25日)

圖6 顱腦磁共振。(A)左側頂葉結節(jié)樣病灶較前明顯吸收；(B)原左側顳葉轉移灶消失，右側顳葉轉移灶較前明顯吸收；(C)右側枕葉轉移灶明顯減小。(2021年6月26日)

討論及文獻復習

肺母細胞瘤(PB)是十分罕見的惡性腫瘤，好發(fā)于30～50歲的吸煙男性[1]，具有進展迅速、侵襲性強、預后差、影像多變等特點，癥狀無特異性，可表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胸悶等。影像學及血液學檢查可輔助PB診斷，但最終需要病理組織學確診。其影像學常表現(xiàn)為密度均勻、圓形或類圓形、單發(fā)或多發(fā)的位于肺外周的軟組織影，少數(shù)可見鈣化灶，增強掃描示輕中度強化，其間可見大血管穿行，伴或不伴肺不張、阻塞性肺炎、胸腔及心包積液[2]。對于PB無特異性的腫瘤標志物，早期研究表明[3]此類患者可出現(xiàn)CEA、NSE、AFP升高，尤其是AFP升高。本例患者表現(xiàn)為右肺中葉單發(fā)的類圓形伴輕度強化的軟組織影，AFP未查，CEA、NSE未見升高。

PB患者早期采取手術為主的綜合治療，術后可輔助放化療；對于失去手術機會的晚期患者，目前治療受限于化療，多數(shù)患者對化療不敏感。目前尚無標準的化療方案，可選的藥物包括：依托泊苷、鉑類、阿霉素、多西他賽、環(huán)磷酰胺、長春新堿、紫杉醇等，早期已進行了多種聯(lián)合方案的試驗，但均未見明顯的生存獲益。隨著靶向治療、抗血管治療及免疫治療的發(fā)展，逐漸改變了NSCLC的治療格局，大大提高了NSCLC的生存，基于此，PB的靶向、抗血管、免疫治療逐漸顯現(xiàn)，但多為個案報道，缺乏大規(guī)模的循證醫(yī)學證據(jù)。

一項回顧性研究[4]顯示了，在16名PB患者中可見ERBB4、ALK、MET、BRAF、RAF1、PTEN、EGFR和PiK3CA陽性表達，前期的臨床研究[5]也提示攜帶EGFR突變的患者能從EGFR-TKI中獲益。也有報道[6]，1例攜帶ROS1融合基因的患者經(jīng)克唑替尼治療后獲得7個月的無進展生存期。同時相關研究表明[2,7]，PB腫瘤組織中有大量血管走形，說明新生的血管在其發(fā)生發(fā)展中起重要作用，也提示了抗血管治療的可能。最近的一則報道[8]，安羅替尼聯(lián)合化療使術后復發(fā)的腫瘤病灶明顯縮小，提示PB患者可獲益于安羅替尼。

隨著腫瘤免疫治療的興起，及對PD-1/PD-L1通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中作用的不斷認識，Bosch-Barrera等[9]率先報道了1例伴PD-L1高表達的肺母細胞瘤，提示該患者可能從免疫檢查點抑制劑中獲益，遺憾的是限于當時的條件并未接受免疫治療。最新研究指出[10]，抗血管藥物既能使腫瘤血管正?；挚赏ㄟ^多種途徑來激活針對腫瘤的免疫應答，而免疫檢查點抑制劑不僅可以去除免疫耐受及逃逸，還能促進血管正?；?，二者在作用上相得益彰。安羅替尼是我國自主研發(fā)一種新型口服小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能通過多種通路抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長[11]；帕博麗珠單抗是一種抗PD-1的單克隆抗體，通過抑制T細胞表面PD-1與腫瘤細胞表面PD-L1/PD-L2的結合，從而恢復抗腫瘤免疫[12]，二者聯(lián)合相輔相成?；谝陨献C據(jù)，本例患者選擇“化療+免疫+抗血管”治療方案，并證明此種聯(lián)合的有效性。

綜上所述，本文為1例PD-L1高表達伴多發(fā)腦轉移的肺母細胞瘤患者，經(jīng)“紫杉醇脂質(zhì)體+順鉑+帕博麗珠單抗+安羅替尼”2周期后獲得完全緩解。但本例患者治療中存在一些缺陷：沒有測定可預測療效的AFP、沒有進行腫瘤驅動基因的檢測。