馮惠 趙卉

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD，簡稱慢阻肺)是一種慢性呼吸系統(tǒng)疾病，進(jìn)行性、不完全可逆的肺功能下降和呼吸道癥狀的反復(fù)加重是它的重要特征。最常見的呼吸系統(tǒng)癥狀包括呼吸困難、咳嗽和/或咳痰[1]。慢阻肺目前是全球第三大死亡原因，給社會和家庭造成了嚴(yán)重負(fù)擔(dān)[2-3]。世界人口不斷增長的老齡化以及亞洲高吸煙率等因素，使慢阻肺在21世紀(jì)成為一個更大的問題。然而，目前慢阻肺的發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚，現(xiàn)階段尚無藥物能完全治愈該疾病，主要治療原則仍然是延緩肺功能下降、減少病情加重、緩解癥狀、提高患者生活質(zhì)量[1,2,4]。因此，慢阻肺的發(fā)病機(jī)制及調(diào)控機(jī)制尚待深入研究。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(phosphati-dylinositol 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin,PI3K/Akt/mTOR)信號通路作為細(xì)胞內(nèi)重要的信號傳導(dǎo)通路，通過在細(xì)胞自噬、氣道重塑、細(xì)胞衰老等多種生物學(xué)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，進(jìn)而參與慢阻肺發(fā)病。本文就PI3K/Akt/mTOR信號通路在慢阻肺中的相關(guān)作用機(jī)制研究作一綜述，為慢阻肺的發(fā)病機(jī)制研究和治療提供新思路和理論依據(jù)。

PI3K/Akt/mTOR信號通路的組成

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一個脂質(zhì)激酶家族，它磷酸化真核細(xì)胞膜的一種成分，即磷脂酰肌醇。基于序列同源性和脂質(zhì)底物偏好的差異，迄今已鑒定出三類PI3K(I、Ⅱ和Ⅲ)[5]。生長因子、細(xì)胞因子和激素作為上游信號與細(xì)胞膜上的受體酪氨酸激酶和G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合，激活PI3K。在胞內(nèi)膜上，I類PI3K磷酸化底物磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)，其轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)，募集信號蛋白如Akt。所有激活的PI3K都參與多種細(xì)胞進(jìn)程，如增殖、存活、代謝和免疫[6]。

蛋白激酶B(Akt)是蛋白激酶家族AGC(PKA/PKG/PKC)的成員?；诮z氨酸/蘇氨酸殘基的差異，Akt分為三種亞型(Akt1、Akt2和Akt3)。Akt的激活依賴兩個磷酸化過程,磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1和2分別在蘇氨酸308處和絲氨酸473處磷酸化Akt[6]。Akt的激活產(chǎn)生的一個重要下游途徑是mTOR的活化。

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR蛋白)是屬于PI3K激酶家族的絲氨酸/蘇氨酸激酶,存在于兩種不同的多蛋白復(fù)合物中，mTORC1和mTORC2[7-9]。mTORC1激活通過核糖體生物發(fā)生和基因翻譯促進(jìn)蛋白質(zhì)合成；此外，mTORC1參與自噬-溶酶體和泛素-蛋白酶體途徑，參與蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的周轉(zhuǎn)[7]。在營養(yǎng)狀態(tài)下，哺乳動物自噬啟動激酶被mTORC1磷酸化，導(dǎo)致其被抑制，從而進(jìn)一步阻斷自噬。mTORC1調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和代謝，mTORC2則主要通過磷酸化蛋白激酶家族的幾個成員來控制增殖和存活。一旦被激活，mTORC2磷酸化AGC激酶家族、Akt、SGK和PKCα成員，它們參與調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、代謝和細(xì)胞骨架重塑的各個方面[7,9]。

PI3K/Akt/mTOR信號通路通過多途徑影響慢阻肺

PI3K/Akt/mTOR信號通路在細(xì)胞生長和代謝的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。有研究證明慢阻肺患者的肺勻漿和外周血單核細(xì)胞中PI3K/Akt/mTOR軸被激活，通過增加的磷酸化S6K1(mTOR的一種下游效應(yīng)分子)得到證實(shí)，并被雷帕霉素有效抑制[10-11]。此外，全基因組基因表達(dá)譜分析也揭示了，與對照組相比，老年慢阻肺患者肺中mTOR信號相關(guān)通路激活的增加[12]。然而，激活的PI3K/Akt/mTOR信號通路如何影響慢阻肺的發(fā)病在很大程度上仍是未知的。因此，下文將PI3K/Akt/mTOR信號通路影響慢阻肺發(fā)病的途徑進(jìn)行總結(jié)。

一、PI3K/Akt/mTOR信號通路通過調(diào)節(jié)自噬影響慢阻肺

自噬是一個復(fù)雜的細(xì)胞自我調(diào)節(jié)過程，通過這一過程，細(xì)胞質(zhì)物質(zhì)，包括可溶性大分子和細(xì)胞器，在面臨環(huán)境和/或發(fā)育變化時被輸送到溶酶體進(jìn)行降解[13]。近幾年來，越來越多的研究表明自噬在慢阻肺的發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，慢阻肺患者外周血單個核細(xì)胞中自噬激活，且激活的程度與預(yù)測的FEV1%呈負(fù)相關(guān)[14]。慢阻肺中自噬激活是一個不可否認(rèn)的事實(shí)，然而，自噬如何影響慢阻肺發(fā)病仍然有待進(jìn)一步探索。

PI3K/Akt/mTOR信號通路的靶點(diǎn)在自噬中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。有研究通過將小鼠暴露于PM2.5顆粒物4周來建立體內(nèi)慢阻肺模型，進(jìn)而探討PI3K/Akt/mTOR信號通路在慢阻肺自噬中的作用[15]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PI3K抑制劑可以抑制PI3K、p-Akt、p-mTOR的蛋白表達(dá)，增加了肺泡上皮細(xì)胞的凋亡，減少了自噬。這表明PI3K/Akt/mTOR信號通路調(diào)節(jié)自噬誘導(dǎo)了慢阻肺肺上皮細(xì)胞的凋亡[15]。值得注意的是，mTOR作為自噬的主要抑制信號，慢阻肺患者肺上皮細(xì)胞中mTOR通路和自噬都處于激活狀態(tài)，這些現(xiàn)象提示mTOR可能不足以抑制自噬。然而，在慢阻肺中mTOR信號通路激活是自噬激活的反饋性應(yīng)答還是導(dǎo)致慢阻肺發(fā)生發(fā)展的原因仍然存在疑問，需要研究者設(shè)計(jì)更為詳盡具體的實(shí)驗(yàn)方案來研究和探索。

二、PI3K/Akt/mTOR信號通路通過促進(jìn)氣道重塑影響慢阻肺

慢阻肺患者的大氣道、小氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管可出現(xiàn)病理改變。氣道的多種改變與慢阻肺密切相關(guān)，類似于動脈粥樣硬化性患者的血管重塑。氣道重塑的特征是組織、細(xì)胞和分子成分的有害變化，從而導(dǎo)致上皮、氣道平滑肌、血管和細(xì)胞外基質(zhì)成分的病理改變，包括氣道壁增厚、上皮化生、杯狀細(xì)胞肥大和平滑肌增生[16]。已經(jīng)證明慢阻肺患者的氣管壁增厚，主要是由于氣道平滑肌細(xì)胞(airway smooth muscle cells，ASMCs)的增生和肥大以及細(xì)胞外基質(zhì)成分的積聚。肺的細(xì)胞外基質(zhì)由許多大分子組成，包括膠原、纖連蛋白、層黏連蛋白、蛋白聚糖、糖胺聚糖、彈性蛋白等，它們形成一個復(fù)雜的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)[17]。

從以前的研究中積累的證據(jù)表明，細(xì)胞外基質(zhì)蛋白直接或間接參與多種信號通路，影響各種生物進(jìn)程[18]。有研究評估了慢阻肺大鼠模型氣道中細(xì)胞外基質(zhì)蛋白成分對平滑肌細(xì)胞的影響。該研究闡明了可能與氣道壁增厚有關(guān)的分子信號，即細(xì)胞外基質(zhì)蛋白通過激活PI3K/Akt信號通路促進(jìn)慢阻肺大鼠模型中ASMCs的增殖、遷移和粘附[19]。與支氣管哮喘相比，慢阻肺的氣道重塑機(jī)制研究較少。因此，期待未來能夠有更多研究來發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者氣道中細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和信號通路之間的關(guān)系，探索慢阻肺氣道重塑的機(jī)制和新的治療途徑。

三、PI3K/Akt/mTOR信號通路通過加速細(xì)胞衰老影響慢阻肺

肺功能隨著年齡的增長而下降，大多數(shù)被診斷為慢阻肺的患者都是老年人，這表明慢阻肺和衰老之間存在內(nèi)在聯(lián)系。慢阻肺被認(rèn)為是一種加速肺老化的疾病，并表現(xiàn)出衰老的所有特征[20-21]。細(xì)胞衰老現(xiàn)在被認(rèn)為是慢阻肺的重要驅(qū)動機(jī)制，可能是通過損害細(xì)胞再增殖和衰老相關(guān)分泌表型異常分泌炎性細(xì)胞因子來參與發(fā)病[22-24]。

有研究結(jié)果表明，隨著肺氣腫、肺動脈高壓和炎癥的快速發(fā)展，mTOR激活足以誘導(dǎo)肺細(xì)胞衰老并模擬慢阻肺改變，支持mTOR激活、肺細(xì)胞衰老和慢阻肺改變之間的因果關(guān)系[11]。與此相一致，最近有研究發(fā)現(xiàn)，肺上皮中 mTOR信號通路的激活促進(jìn)了線粒體生物發(fā)生，并誘導(dǎo)了肺上皮細(xì)胞的衰老，表明阻斷mTOR信號通路可有效治療慢阻肺[25]。此外，抗衰老分子SIRTs,是NAD+-依賴性蛋白脫乙酰酶，在哺乳動物中已發(fā)現(xiàn)7種，其中SIRT1和SIRT6可以作為PI3K/AKT/mTOR途徑的負(fù)調(diào)節(jié)因子發(fā)揮作用。有研究比較了慢阻肺患者與健康體檢患者支氣管肺泡灌洗液中SIRT1的表達(dá)水平以及與肺功能的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者SIRT1表達(dá)水平明顯下降，而且SIRT1的表達(dá)與肺功能參數(shù)呈正相關(guān)[26]。綜上，PI3K/Akt/mTOR信號通路的激活影響了肺上皮細(xì)胞的衰老進(jìn)程，進(jìn)而密切參與慢阻肺發(fā)病。

總結(jié)與展望

PI3K/Akt/mTOR信號通路，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬、促進(jìn)氣道重塑、加速細(xì)胞衰老等方面在慢阻肺發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。目前，尚無有效的治療方法來完全治愈慢阻肺，上述研究提示可以從PI3K/Akt/mTOR途徑尋找治療靶點(diǎn)，探索新的治療途徑，改善慢阻肺患者的預(yù)后。一項(xiàng)人體研究顯示，雷帕霉素恢復(fù)了慢阻肺患者外周血中分離的單核細(xì)胞對皮質(zhì)類固醇的敏感性，表示其可能用于該疾病[10]。然而，使用mTOR抑制劑或雙PI3K/mTOR抑制劑存在一些與之相關(guān)的臨床副作用，包括高血糖癥、高脂血癥、骨髓抑制、肺炎、口腔炎和肝毒性，這些嚴(yán)重毒性可能會限制這些藥物的臨床應(yīng)用和批準(zhǔn)。有必要分析導(dǎo)致PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑毒性的機(jī)制，這可能有助于制定最佳的預(yù)防和治療策略[27]。因此，為了評估一種新療法在新的領(lǐng)域慢阻肺中應(yīng)用的最終效果，需要有更多的基礎(chǔ)研究及臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。目前，PI3K/Akt/mTOR信號通路與慢阻肺發(fā)病以及靶向該通路治療慢阻肺仍然有很大的研究空間，相信經(jīng)過許多臨床研究者不斷地共同努力，能夠發(fā)現(xiàn)更多有意義的成果。