陳賢毅，莊至坤，郭金花，李慧芬，吳昭克△

(1.泉州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，福建 泉州 362000；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬泉州市正骨醫(yī)院，福建 泉州 362000)

膝骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis of the knee，KOA)與骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是兩大常見與增齡相關(guān)的骨科疾病。近年來國內(nèi)外研究表明，兩者在流行病學(xué)、病理機(jī)制及治療等方面密切關(guān)聯(lián)，尤其是OP與軟骨下骨吸收在 KOA 的病理進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用[1-3]。KOA屬于中醫(yī)“骨痹”范疇，《素問·生氣通天論》：“凡陰陽之道，陽密乃固?！笨芍哧栔麝帍牡年P(guān)系。腎陽虛衰是本病關(guān)鍵病機(jī)，筆者前期采用以溫腎補(bǔ)陽法為主要功效的壯骨通痹丸治療腎陽虛型KOA，取得了較好的臨床療效[4]。本研究擬進(jìn)一步評價(jià)抗骨質(zhì)疏松對絕經(jīng)婦女早期KOA的臨床效果，并評估以溫腎補(bǔ)陽為主要功效的壯骨通痹丸的協(xié)同療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究納入自2020年8月—2021年8月，在泉州市正骨醫(yī)院關(guān)節(jié)科門診就診的符合以下標(biāo)準(zhǔn)的絕經(jīng)婦女KOA早期患者65例，中醫(yī)辨證為腎陽虛型。按隨機(jī)分組分為抗骨質(zhì)疏松治療組(對照組)與抗骨質(zhì)疏松加中藥組(觀察組)，比較組間年齡、BMI，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本試驗(yàn)方案經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

表1 2組一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)自然絕經(jīng)后婦女。(2)符合《骨關(guān)節(jié)診治指南》(2018年版)[5]中原發(fā)性膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)K-L分級I-II級者。(3)符合《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)》[6]中絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥診斷者。(4)符合《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療指南(2020年版)》[7]中醫(yī)辨證為腎陽虛型者。(5)就診時2周內(nèi)未服用其他相關(guān)治療藥物或采用其他治療方法者。(6)患者愿意配合治療和隨訪者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)有激素治療史者。(2)合并有關(guān)節(jié)內(nèi)游離體、半月板破裂、關(guān)節(jié)交鎖癥狀者、創(chuàng)傷后關(guān)節(jié)畸形者。(3)因子宮切除等婦科手術(shù)導(dǎo)致閉經(jīng)者。(4)合并高血壓、糖尿病等慢性疾病者。(5)合并有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病、合并有化膿性關(guān)節(jié)炎等感染性疾病。(6)合并精神類疾病等無法配合治療者。(7)其他有服用本研究藥物禁忌者。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn) (1)服用其他藥物或采用其他方法對研究結(jié)果有影響者。(2)依從性差者、發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)者、發(fā)生特殊生理變化不宜繼續(xù)接受實(shí)驗(yàn)者、自行退出者均視為脫落病例。

1.5 治療方法 對照組(抗骨質(zhì)疏松組)予以碳酸鈣D3片(北京振東朗迪制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字W20210843)600mg Qd、骨化三醇(正大制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字2105141)0.5μg Qd與阿侖磷酸鈉(杭州默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010515)70mg Qw抗骨質(zhì)疏松治療，觀察組(抗骨質(zhì)疏松加中藥組)在上述藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合壯骨通痹丸(藥閩藥制字Z04506013。由巴戟天、淫羊藿、杜仲、肉蓯蓉、鹿角霜、補(bǔ)骨脂、枸杞、山藥、白術(shù)、當(dāng)歸、赤芍、川芎、地龍、牛膝、紫河車、陽起石、海馬、五味子、韭菜子、黃芪、水蛭、人參、全蝎、炮山甲24味藥組成，將上藥研末，煉蜜為丸)10 g Qd治療。3個月為1個療程，連續(xù)服用2個療程。

1.6 療效評定方法

1.6.1 Visual Analogue Scale，VAS評分[8]采用10 cm視覺模擬VAS評分對治療前后進(jìn)行疼痛評分，0分為無痛，10分為重度疼痛。對比治療前后VAS疼痛評分與組間差異。

1.6.2 西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(Western On-tario and McMaster Universities，WOMAC)[9]WOMAC評估，包括疼痛、僵硬、日?；顒与y度等多方面評估膝關(guān)節(jié)情況，以問卷調(diào)查的形式，每一項(xiàng)根據(jù)嚴(yán)重程度按0～4分計(jì)；最高96分。對比治療前后WOMAC評分與組間差異。

1.6.3 OA中醫(yī)證候積分[10]包括：(1)疼痛(患者評價(jià))、疼痛(醫(yī)生評價(jià))、腫脹、晨僵、關(guān)節(jié)活動不利，各按0～3 分計(jì)。(2)關(guān)節(jié)冷痛、灼熱、變形、頭暈耳鳴、骨蒸煩熱，各按 1 分計(jì)。(3)舌、脈象各按 1 分計(jì)?？偡?3分，>15分為重度，11～15分為中度，≤10 分為輕度。對比治療前后OA中醫(yī)證候積分與組間差異。

1.6.4 骨密度檢測 采用品牌：Hologic，型號：Discovery-wi型雙能X線骨密度測量儀(Hologic)測量研究對象的L1-4、左側(cè)股骨頸骨密度值。對比治療前后骨密度變化與組間差異。

1.6.5 骨代謝標(biāo)志物[11-12](1)總I型膠原氨基端鈦(P1NP)。(2)β膠原特殊序列(β-Cro)。(3)血清25(OH)D水平。對比治療前后血清骨代謝標(biāo)志物水平變化與組間差異。

1.6.6 常規(guī)化驗(yàn)及不良反應(yīng)記錄 治療期間每月復(fù)查肝腎功能；記錄隨訪期間不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較 治療6個月后，2組VAS 評分、WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)、中醫(yī)證候積分均顯著低于治療前水平(P<0.05)，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.2 2組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)差值比較 2組腰椎及股骨頸骨密度變化較治療前升高，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組骨代謝指標(biāo)TPINP與β-Cro水平較治療前均明顯下降，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，25-OH VID水平較治療前升高，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)差值比較

3 討論

KOA是一種慢性退行性膝關(guān)節(jié)疾病，常見于中老年人，女性多見。隨著研究不斷深入，KOA的病例變化除了軟骨退變外，還包括了軟骨下骨改變、滑膜炎癥反應(yīng)、骨贅形成以及相應(yīng)韌帶及肌肉的改變[13]。由于KOA病因的多樣性，且疾病不同階段主要受累的組織差異，有學(xué)者將KOA分為骨質(zhì)疏松型、生物力學(xué)型、炎癥型以及代謝型等多種類型，其中骨質(zhì)疏松型 KOA引起越來越多學(xué)者關(guān)注。OP亦是一種與增齡相關(guān)的骨骼疾病，以骨量低，骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征[6]。研究表明KOA與OP兩者常共同存在并互相影響，絕經(jīng)后女性中KOA和OP并存的比例高于任何其他受試者群體，有學(xué)者提出骨代謝失衡可能是兩者疾病發(fā)展中的重要影響因素[14]。筆者的相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)，OP是加重絕經(jīng)后婦女KOA膝內(nèi)翻畸形的重要危險(xiǎn)因素[15]。

KOA治療以緩解疼痛，延緩疾病進(jìn)展，矯正畸形，改善或恢復(fù)關(guān)節(jié)功能，提高患者生活質(zhì)量為目標(biāo)，應(yīng)循階梯化、個體化系統(tǒng)治療原則[16]。對于KOA早期患者，在健康教育、生活干預(yù)等非藥物治療的基礎(chǔ)上，往往需要藥物干預(yù)。KOA常用藥物包括非甾體類消炎藥、阿片類藥物在內(nèi)的緩解癥狀類藥物以及透明質(zhì)酸、氨基葡萄糖等軟骨保護(hù)類藥物，前者長期服用雖然可以緩解癥狀，但有心血管風(fēng)險(xiǎn)、胃腸道反應(yīng)、成癮性等不良反應(yīng)，后者雖應(yīng)用普遍，但療效存在爭議。值得一提的是，筆者發(fā)現(xiàn)對于合并有OP的絕經(jīng)后婦女KOA患者，常存在消炎鎮(zhèn)痛藥效果不佳，癥狀反復(fù)等狀況。雙膦酸鹽是OP的常規(guī)治療藥物，其主要作用機(jī)制為抑制破骨細(xì)胞活性?？紤]到雙膦酸鹽可能延緩KOA早期軟骨下骨異常高轉(zhuǎn)換的病理進(jìn)程，其被應(yīng)用于KOA的治療研究中。動物實(shí)驗(yàn)[17-19]顯示，阿侖膦酸鈉等多種雙膦酸鹽類藥物均可延緩 KOA 的進(jìn)展。但也有研究有不同的結(jié)果，一篇納入7篇RCT研究的Meta分析得出雙膦酸鹽對改善膝疼痛與延緩關(guān)節(jié)退變沒有明顯幫助的結(jié)論，但該作者也分析這個結(jié)論可能與納入標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)[20]。軟骨下骨高轉(zhuǎn)換是KOA初期特征，而納入的RCT文章中，納入研究的部分KOA患者，可能錯過了雙膦酸鹽干預(yù)的最佳時期，影響療效。本研究納入的病例均為KOA早期，且合并有明確絕經(jīng)后OP的患者，采用鈣劑、活性維生素D與阿侖磷酸鈉進(jìn)行三聯(lián)抗骨質(zhì)疏松治療，在不使用其他藥物如非甾體類消炎藥、阿片類藥物的情況下，2組患者無論在VAS評分、WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)方面均較治療前明顯改善，提示抗骨質(zhì)疏松治療對合并有絕經(jīng)后OP的KOA早期患者療效確切。2組患者骨密度均較治療前增加，骨代謝指標(biāo)TPINP、β-Cro均較治療前顯著下降，提示三聯(lián)用藥可能通過抑制絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松骨高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，提高骨密度，從而改善KOA軟骨下骨代謝，緩解早期KOA癥狀。

中醫(yī)并無OA、OP等概念，根據(jù)臨床表現(xiàn)以及古代文獻(xiàn)分析，臨床中常將KOA列為中醫(yī)學(xué)“骨痹”范疇，而OP屬于中醫(yī)學(xué)“骨痿”范疇；兩者中醫(yī)病機(jī)上擁有極具相同之處。《素問·上古天真論》所載：“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭?！薄端貑枴け哉摗分赋觯骸澳I者，水臟也，今水不勝，則骨枯而髓虛，故是不任厚，發(fā)為骨痛?！薄端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗罚骸胺碴庩栔?，陽密乃固?！笨梢姸哧栔麝帍牡年P(guān)系。人體生命活動依靠腎陽溫煦推動，在退化的過程中，腎陽虛衰是關(guān)鍵因素。以溫腎補(bǔ)陽為主要功效的壯骨通痹丸，是泉州市正骨醫(yī)院創(chuàng)始人無償獻(xiàn)出的治療骨關(guān)節(jié)炎的家傳方，由杜仲、淫羊藿、肉蓯蓉、紫河車、巴戟天、補(bǔ)骨脂等共24味中藥組成，主要用于治療腎陽虛型關(guān)節(jié)炎，20余年使用療效確切，安全性好[21]。本研究中，相較于對照組單純使用三聯(lián)抗骨質(zhì)疏松治療，組2治療后VAS評分、WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)、中醫(yī)證候積分下降幅度更大，P1NP與β-Cro亦較觀察組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；提示壯骨通痹丸與三聯(lián)抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合應(yīng)用有較好的協(xié)同作用。

綜上，鈣劑、活性維生素D與阿侖磷酸鈉三聯(lián)抗骨質(zhì)疏松治療可以改善骨質(zhì)疏松絕經(jīng)婦女早期KOA的臨床癥狀，其作用機(jī)制可能與抑制軟骨下骨高轉(zhuǎn)換狀態(tài)有關(guān)，壯骨通痹丸聯(lián)合使用有助于提升臨床療效。不足的是，本研究未針對壯骨通痹丸進(jìn)行獨(dú)立分組干預(yù)研究，無法評估和分析其治療OP的作用機(jī)制，有待于進(jìn)一步的隨防與臨床研究。