李雯芊 譚 虹

（1、墨爾本大學(xué)，澳大利亞 墨爾本 3000；2、廣東省人民醫(yī)院，廣東 廣州 510000）

心力衰竭是一種癥狀不斷或間歇性惡化的進(jìn)行性疾病，這種臨床惡化往往導(dǎo)致患者反復(fù)就診甚至需要住院治療。既往心力衰竭研究的主要終點(diǎn)往往集中于住院治療，但這只是患者病程的一小部分，而門(mén)診與住院患者的心力衰竭惡化事件可能帶有相似的負(fù)面預(yù)后意義。已有臨床試驗(yàn)顯示，2 型鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制劑（SGLT2i）能減少2 型糖尿病或慢性腎病患者因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)，但并沒(méi)有這類(lèi)藥物對(duì)門(mén)診和住院患者心力衰竭事件的效果進(jìn)行評(píng)估。近期發(fā)表于《Circulation》 的EMPERORPreserved 研究，報(bào)告了恩格列凈在射血分?jǐn)?shù)>40%的心力衰竭患者中，對(duì)門(mén)診和住院心力衰竭惡化事件的治療效果。

1 研究人群和研究方法

在研究中，研究者納入了左室射血分?jǐn)?shù)>40%且NT-proBNP>300 pg/mL（在伴有房顫的患者中調(diào)整為>900 pg/mL）的慢性心力衰竭患者（NYHA II、III或IV 級(jí)），并以1:1 的比例隨機(jī)雙盲分組，在常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上每日額外服用恩格列凈10 mg 或安慰劑。隨機(jī)入組后，由主診醫(yī)師自主判斷調(diào)整心力衰竭或其他疾病的治療方案，并每2-6 個(gè)月評(píng)估主要終點(diǎn)指標(biāo)、心力衰竭相關(guān)的功能評(píng)級(jí)、利尿劑的調(diào)整、生命體征以及能反應(yīng)心力衰竭病程改變或SGLT2i 效果的生物標(biāo)記物。

此外，研究者前瞻性地采集了反映出心力衰竭惡化的患者死亡、全因入院、急診、緊急照護(hù)與門(mén)診事件等信息，根據(jù)研究者判斷將住院事件分為心血管疾病或非心血管疾病，并由臨床事件委員會(huì)根據(jù)預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)以盲法裁定心力衰竭住院事件。在每次隨訪時(shí)，研究者向患者詢問(wèn)因心力衰竭惡化而調(diào)整利尿劑及隨訪間隔期事件，其中以需要在急診或緊急照護(hù)使用靜脈注射藥物的心力衰竭惡化、需要增加每日利尿劑劑量的癥狀?lèi)夯约癗YHA 分級(jí)改變作為有意義變化的臨床事件。

首次事件發(fā)生時(shí)間分析采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型，以年齡、性別、地區(qū)、基線糖尿病、左室射血分?jǐn)?shù)與基線eGFR 為協(xié)變量，對(duì)安慰劑組與恩格列凈組的差異進(jìn)行評(píng)估。事件總數(shù)分析則采用聯(lián)合脆弱模型，以心血管死亡（對(duì)于心力衰竭事件等終點(diǎn)指標(biāo)）或全因死亡（對(duì)于全因入院等終點(diǎn)指標(biāo)）為競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)，并使用與首次事件發(fā)生時(shí)間分析相同的協(xié)變量，對(duì)組間差異進(jìn)行評(píng)估。此外，研究者考慮基線NYHA分級(jí)后假定偏比例優(yōu)勢(shì)，以同一組協(xié)變量采用有序邏輯回歸分析計(jì)算了恩格列凈與安慰劑每次回訪時(shí)對(duì)NYHA 分級(jí)的影響。

2 研究結(jié)果

研究總共納入5988 例患者，安慰劑組2991 例，恩格列凈組2997 例。恩格列凈組的全因死亡或因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組減少15%，全因死亡或因心血管疾病住院風(fēng)險(xiǎn)減少11%，全因死亡或住院風(fēng)險(xiǎn)減少8%。與安慰劑組比較，恩格列凈組患者因心力衰竭住院和因心血管疾病住院次數(shù)更少。兩組在全因住院次數(shù)上沒(méi)有顯著差異，但恩格列凈組中需要靜脈注射利尿劑的住院次數(shù)減少了33%，并且需要靜脈注射血管升壓藥或強(qiáng)心藥的住院次數(shù)減少了27%。此外，恩格列凈可以降低因心力衰竭住院后的疾病嚴(yán)重程度，并減少諸多用于控制失代償性心力衰竭的介入手段的使用頻率。

圖1 需要靜脈注射血管升壓劑或正向強(qiáng)心劑的全因入院總次數(shù)（初次和多次）

另一方面，恩格列凈組患者因心力衰竭惡化前往急診或緊急照護(hù)的次數(shù)更少。恩格列凈在此項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)上的收益在隨機(jī)后第18 日出現(xiàn)并自此維持統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。與安慰劑組比較，恩格列凈組中報(bào)告上次隨訪后在院外增加了利尿劑劑量的患者與單次隨訪數(shù)更少。與此相反，恩格列凈組中報(bào)告利尿劑劑量減少的患者與單次隨訪數(shù)更多。就整體而言，恩格列凈組患者的NYHA 分級(jí)比安慰劑組更輕的比例在每次預(yù)定隨訪時(shí)增加20%-50%。這項(xiàng)差異自隨機(jī)后第12 周后一直保持統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

就生化檢驗(yàn)和生命體征指標(biāo)來(lái)說(shuō)，恩格列凈組在隨機(jī)后第4 周出現(xiàn)顯著的NT-proBNP 與尿酸降低，并且血細(xì)胞比容明顯增加。同時(shí)，經(jīng)恩格列凈治療的患者也表現(xiàn)出早期與持續(xù)的體重減輕（平均約>1 kg）與收縮壓降低（平均約>2 mmHg）。

3 評(píng)價(jià)與展望

試驗(yàn)結(jié)果顯示，恩格列凈將心血管疾病死亡或因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)降低了21%，主要是來(lái)自因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)的減少。將全因死亡和全因住院納入分析后，恩格列凈在死亡率和發(fā)病率上的作用仍然保持統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。然而，若將分析重點(diǎn)擴(kuò)展至心力衰竭事件以外，恩格列凈對(duì)住院的影響便會(huì)減弱：因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)（減少27%）＞因心血管疾病住院風(fēng)險(xiǎn)（減少16%）＞全因住院風(fēng)險(xiǎn)（減少7%）。本試驗(yàn)受試者為HFpEF 患者，其中僅46%的住院與心血管疾病相關(guān)，僅18%與心力衰竭惡化相關(guān)，且在事件分析中逐步加入受治療影響較弱的住院患者，出現(xiàn)這樣的效果減弱是符合預(yù)期的。恩格列凈治療預(yù)防的住院包括僅使用了口服或靜脈注射利尿劑的入院，也包括需要靜脈注射血管升壓藥或強(qiáng)心藥的住院患者，以及需要重癥監(jiān)護(hù)的患者，此獲益在研究早期即以出現(xiàn)。恩格列凈對(duì)住院的影響并沒(méi)有延長(zhǎng)恩格列凈組中因心力衰竭住院的天數(shù)。除住院事件外，恩格列凈也對(duì)減少門(mén)診心力衰竭惡化事件有重要影響。恩格列凈組患者因心力衰竭惡化前往急診或緊急照護(hù)的次數(shù)比安慰組更少，因心力衰竭惡化增加利尿劑劑量的隨訪數(shù)減少了25%，同時(shí)利尿劑劑量減少的隨訪數(shù)增加了17%。另外，恩格列凈對(duì)降低患者NYHA 分級(jí)的收益在治療初期便有所體現(xiàn)，并在整個(gè)雙盲治療期中得到維持，與臨床事件結(jié)果一致，這在使用SGLT2i 的HFrEF 患者中也有相似的報(bào)告。

圖2 需要CCU 或ICU 的經(jīng)委員會(huì)裁定因心力衰竭入院的總次數(shù)（初次和多次）。

圖3 心血管死亡、因心力衰竭住院、因心力衰竭惡化前往急診或緊急照護(hù)并需要靜脈注射治療的首次事件發(fā)生時(shí)間分析

圖4 隨訪期因心力衰竭惡化增加利尿劑劑量的門(mén)診隨訪總次數(shù)

綜上所述，EMPEROR-Preserved 研究顯示，在射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者中，恩格列凈降低了心血管死亡或心力衰竭住院的主要終點(diǎn)，這主要與心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)降低29% 有關(guān)。同時(shí)研究表明，恩格列凈降低了嚴(yán)重住院的風(fēng)險(xiǎn)，這表現(xiàn)在減少了需要使用正性肌力藥物和血管加壓藥物的住院患者以及對(duì)重癥監(jiān)護(hù)。恩格列凈還降低了門(mén)診患者心力衰竭事件惡化的風(fēng)險(xiǎn)，包括急診就診、利尿劑強(qiáng)化和心功能分級(jí)的不利變化。EMPEROR-Preserved 研究為HFpEF 患者的治療帶來(lái)新的希望。