師玉霞 張瑩瑩 王妍 王彩 郭澤磾 曹慧娜 趙巧霞

毛細(xì)支氣管炎為嬰幼兒常見下呼吸道感染，病毒感染為此病的常見病因，此外與患者免疫系統(tǒng)失衡、不完善等因素均存在一定聯(lián)系［1］。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，毛細(xì)支氣管炎者晚年出現(xiàn)哮喘機(jī)率為30%左右，對患者生活質(zhì)量及生命安全均造成不良影響［2］。血清樣淀粉蛋白A（serum amyloid protein A，SAA）為急性感染時(shí)相反應(yīng)蛋白，為敏感的炎性指標(biāo)［3］。干擾素?γ（interferon，INF?γ）是調(diào)節(jié)Th/Th12 免疫應(yīng)答平衡的重要活性物質(zhì)，在抗病毒和免疫反應(yīng)中有重要的作用［4］。白細(xì)胞介素?33（Interleukin，IL?33）是誘導(dǎo)TH2 細(xì)胞上調(diào)的重要影響因子，可直接反映哮喘患者氣道炎癥反應(yīng)［5］。有研究發(fā)現(xiàn)SAA、INF?γ 及IL?33在小兒毛細(xì)支氣管炎中發(fā)揮著重要的作用［6］。臨床中對毛細(xì)支氣管炎治療常使用擴(kuò)張劑、抗生素等治療，但效果不盡人意。單磷酸阿糖腺苷為臨床中常用的抗病毒治療藥物，可減少病毒復(fù)制、翻譯及轉(zhuǎn)錄，從而有效控制患兒體內(nèi)的病毒性感染；布地奈德可改善患兒局部炎癥，減輕支氣管平滑肌的收縮反應(yīng)［7］。本文通過單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合布地奈德治療小兒毛細(xì)支氣管炎，觀察其治療效果，并探討其對SAA、INF?γ 及IL?33 的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集鄭州市第七人民醫(yī)院2016年1月至2020年4月收治的106 例毛細(xì)支氣管炎患兒，根據(jù)不同治療療方式分為：59 例為單磷酸阿糖腺苷+布地奈德治療（觀察組），47 例為布地奈德治療（對照組）。觀察組中男32 例，女27 例，平均年齡為（2.25±0.85）歲，平均病程（2.54±0.87）d；對照組中男28 例，女21 例，平均年齡為（2.34±0.77）歲，平均病程（2.24±0.59）d。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次發(fā)病者；②有急性發(fā)作性呼吸性喘息；③伴有病毒感染性呼吸道感染征象；④符合《毛細(xì)支氣管炎的診斷、治療與預(yù)防》［8］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性支氣管畸形者；②合并腎功能不全者；③嚴(yán)重肺炎以及營養(yǎng)不良者。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過，受試患兒監(jiān)護(hù)人已簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

對照組：使用布地奈德（國藥準(zhǔn)字H20030987，規(guī)格：每瓶200 撳，魯南貝特制藥有限公司）霧化吸入治療，每次以0.5 mg 布地奈德+生理氯化鈉溶液（3 mL）混合，10 min/次，1 次/d。觀察組則在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用單磷酸阿糖腺苷（國藥準(zhǔn)字H10970334，規(guī)格：0.2g，廣東隆賦藥業(yè)股份有限公司）+布地奈德治療，布地奈德霧化吸入治療同對照組，靜脈滴注單磷酸阿糖腺苷，使用葡萄糖溶液（5%）100 mL 與0.1 g 單磷酸阿糖腺苷融合，1 次/d。兩組治療時(shí)間均為1 周。

1.2.2 SAA、INF?γ 及IL?33 因子水平檢測

治療前與治療后1 周，抽取患兒靜脈血液5 mL，用3 000 r/min 離心機(jī)離心10 min，離心半徑10 cm，獲取上清液，置于20℃冰箱內(nèi)冷藏待檢。使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測SAA、INF?γ 及IL?33 水平，試劑盒由赫澎（上海）生物科技有公司提供。

1.2.3 炎性因子檢測

使用酶聯(lián)免疫法檢測患者腫瘤壞死因子?α（tumor necrosis factor，TNF?α）、白細(xì)胞介素?6（Interleukin，IL?6）、白細(xì)胞介素?8（Interleukin，IL?8），試劑盒購自武漢默沙克生物科技有限公司。

1.2.4 LTE4、MCP?1 檢測

使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白三烯E4（leu?kotriene，LTE4）、單核細(xì)胞趨化蛋白?1（Monocyte chemoattractant protein，MCP?1），試劑盒由赫澎生物科技有公司提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SAA、INF?γ 及IL?33 因子水平比較

治療前兩組SAA、INF?γ 及IL?33 因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后均有所改善，觀察組SAA、IL?33 水平低于對照組，INF?γ 高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 SAA、INF?γ 及IL?33 因子水平比較（±s）Table 1 Comparison of SAA，INF?γ and IL?33 factor levels（±s）

表1 SAA、INF?γ 及IL?33 因子水平比較（±s）Table 1 Comparison of SAA，INF?γ and IL?33 factor levels（±s）

注：為同組間治療前后比較，aP＜0.05。

組別對照組觀察組t 值P 值n 47 59 SAA（μg/L）治療前162.23±22.65 160.87±22.31 0.309 0.757治療后78.59±16.58a 61.25±16.21a 5.416＜0.001 INF?γ（ng/L）治療前5.65±1.32 5.57±1.47 0.291 0.771治療后6.95±1.23a 8.94±1.97a 6.046＜0.001 IL?33（ng/L）治療前225.26±24.85 223.54±24.18 0.359 0.722治療后65.11±12.33a 49.68±12.61a 6.320＜0.001

2.2 兩組TNF?α、IL?6、IL?8 水平比較

治療前兩組TNF?α、IL?6、IL?8 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后均有所改善，觀察組TNF?α、IL?6、IL?8 明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組TNF?α、IL?6、IL?8 水平比較（±s）Table 2 Comparison of the levels of TNF?α，IL?6 and IL?8 between the two groups（±s）

表2 兩組TNF?α、IL?6、IL?8 水平比較（±s）Table 2 Comparison of the levels of TNF?α，IL?6 and IL?8 between the two groups（±s）

注：為同組間治療前后比較，aP＜0.05。

組別對照組觀察組t 值P 值n 47 59 TNF?α（ng/L）治療前81.26±10.64 81.23±10.85 0.014 0.988治療后44.14±10.62a 32.26±10.37a 5.797＜0.001 IL?6（ng/L）治療前20.19±6.24 20.17±6.35 0.016 0.987治療后14.21±3.18a 9.28±3.61a 7.359＜0.001 IL?8（ng/L）治療前244.34±24.84 241.20±24.19 0.656 0.513治療后166.21±12.36a 126.31±12.41a 16.473＜0.001

2.3 兩組LTE4、MCP?1 水平比較

治療前兩組LTE4、MCP?1 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后均有所改善，觀察組LTE4、MCP?1 低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組LTE4、MCP?1 水平比較（±s）Table 3 Comparison of LTE4 and MCP?1 levels between the two groups（±s）

表3 兩組LTE4、MCP?1 水平比較（±s）Table 3 Comparison of LTE4 and MCP?1 levels between the two groups（±s）

注：為同組間治療前后比較，aP＜0.05。

組別對照組觀察組t 值P 值n 47 59 LTE4（pg/L）治療前122.28±12.64 120.66±12.71 0.653 0.514治療后77.49±8.21a 39.26±6.14a 27.424＜0.001 MCP?1（ng/L）治療前114.54±10.34 113.69±10.67 0.398 0.691治療后91.26±8.49a 61.32±8.24a 18.336＜0.001

2.4 臨床癥狀改善時(shí)間比較

觀察組發(fā)熱、濕啰音、喘息、咳嗽消退時(shí)間比對照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 臨床癥狀改善時(shí)間比較［（±s）］Table 4 Comparison of clinical symptoms improvement time［（±s）］

表4 臨床癥狀改善時(shí)間比較［（±s）］Table 4 Comparison of clinical symptoms improvement time［（±s）］

組別對照組觀察組t 值P 值n 47 59發(fā)熱（d）2.54±0.11 1.72±0.37 14.673＜0.001濕啰音（d）5.61±1.33 3.59±1.64 6.838＜0.001喘息（d）4.58±0.14 3.11±0.21 41.224＜0.001咳嗽（d）5.69±0.33 3.78±0.17 38.530＜0.001

3 討論

毛細(xì)支氣管炎發(fā)病機(jī)制和支氣管哮喘相似，由于嬰幼兒抵抗能力低下，病原菌侵襲呼吸道后會迅速在病變區(qū)域中擴(kuò)散，毛細(xì)胞支氣管、肺泡均會被炎癥因子侵襲。布地奈德可有效干擾花生四烯酸與白三烯合成，能夠提高內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的作用，穩(wěn)定平滑肌功能，減少炎性介質(zhì)的生成，緩解平滑肌收縮，因此其具有較好的抗炎效果［9］。在臨床治療中通常建議增加抗病毒藥物治療，單磷酸阿糖腺苷則是病毒感染治療的常用藥物，通過抑制DNA 聚合酶減少病毒活性，從而降低病毒合成率［10］。

相關(guān)研究顯示，毛細(xì)支氣管炎發(fā)生與Th1/Th2免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)失衡、氣道高反應(yīng)等機(jī)制存在密切聯(lián)系［11?12］。TNF?α、IL?6 和IL?8 是臨床中用于反映機(jī)體炎癥嚴(yán)重程度的有效參考指標(biāo)。SAA 作為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，對病毒感染敏感度比C 反應(yīng)蛋白更佳［13］。有研究表明，在機(jī)體受到病毒、細(xì)菌、創(chuàng)傷等因素的影響下可產(chǎn)生IL?1、IL?6 等促炎細(xì)胞因子，促進(jìn)SAA 在肝臟中合成［14］。在本研究中，使用單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合布地奈德治療后患兒SAA及TNF?α、IL?6 和IL?8 水平均明顯降低，說明聯(lián)合治療可有效改善患兒炎癥狀態(tài)，降低SAA 的表達(dá)，與單磷酸阿糖腺苷能通過抑制促SAA 表達(dá)的炎癥因子產(chǎn)生有關(guān)，與以往文獻(xiàn)研究結(jié)果相符［15］。

LTE4 可引起炎性細(xì)胞在氣道聚集，導(dǎo)致氣道平滑肌收縮，從而引起氣道高原反應(yīng)；MCP?1 有激活和趨化單核細(xì)胞的能力，誘導(dǎo)其產(chǎn)生細(xì)胞因子；INF?γ 主要經(jīng)Th1 細(xì)胞產(chǎn)生，Th0 也可分泌INF?γ，同時(shí)INF?γ 也是調(diào)節(jié)Th1/Th2 免疫應(yīng)答平衡的重要活性物質(zhì)［16］。以往研究發(fā)現(xiàn)，毛細(xì)支氣管炎、哮喘類患者INF?γ 水平可明顯降低，導(dǎo)致Th1/Thl2 失衡，進(jìn)而引發(fā)炎癥反應(yīng)升高以及嗜酸性粒細(xì)胞活化［17］。在本研究中，聯(lián)合治療后患兒LTE4、MCP?1低于對照組，而INF?γ 高于對照組，分析與單磷酸阿糖腺苷通過抑制蛋白質(zhì)及腺苷高半胱氨酸水解酶合成，切斷甲基轉(zhuǎn)移酶的反應(yīng)，最終抑制了DNA 病毒的復(fù)制有關(guān)。

IL?33 是Th2 細(xì)胞表面表達(dá)的一種重要因子，可使氣道處于高反應(yīng)性，引起氣道生理重塑，是導(dǎo)致哮喘發(fā)生、發(fā)展的重要炎性因子［18］。本研究中，治療后患者IL?33 水平均下降，且觀察組下降程度更明顯，提示聯(lián)合用藥可降低機(jī)體炎癥水平，抑制氣道炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果還顯示，使用單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合布地奈德治療患兒臨床癥狀消失時(shí)間明顯短于對照組，與以往研究結(jié)果相符［19］。提示單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合布地奈德兩者在治療上起到了協(xié)調(diào)作用，通過改善患者機(jī)體炎癥水平，從而緩解患者臨床癥狀，對促進(jìn)患者康復(fù)有積極意義。

綜上所述，單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合布地奈德治療小兒毛細(xì)支氣管炎可降低患兒SAA、IL?33 水平，增加INF?γ 表達(dá)，加速炎癥癥狀緩解，從而促進(jìn)患者恢復(fù)。