葉曉燕 柯軍 鄒米莎 盧潤潮 付鋼 劉小慧 龔明濤 馬正新

1 碳酸氫鹽濃縮液質(zhì)量控制的難點

透析患者每周暴露于超過360 L 的透析液中，其中部分污染物能夠通過透析器膜進入血液，造成潛在的健康風險。分子量（MW）＜1 000 的小分子污染物可經(jīng)反向彌散的方式穿過所有類型的透析膜入血；細菌、真菌和藻類等完整細胞不能穿透析膜，但透析器封裝問題導致的微泄漏或透析器的復用有可能造成透析膜的損壞，此時，這些細菌的衍生物，如內(nèi)毒素、分泌性毒素的片段等高分子量污染物可經(jīng)反向濾過入血［1?3］。在透析剛起步的20 世紀60年代，人們還未認識到這些污染物的危害。直到20 世紀70年代初，人們發(fā)現(xiàn)血液透析過程中患者暫時性的菌血癥或熱原反應(yīng)與透析液中的革蘭氏陰性細菌數(shù)量過多及內(nèi)毒素水平過高有關(guān)［4?9］。

透析液由透析濃縮A 液，碳酸氫鹽濃縮液（簡稱B 液），及透析用水按一定比例混合制得。過去，臨床使用的B 液主要有兩種來源：透析濃縮B干粉和透析濃縮B 液。

透析濃縮B 干粉的體積小，價格便宜，運輸及儲存方便，保質(zhì)期可達2 到3年，最大的缺點是臨床使用不方便。技師需要將透析濃縮B 干粉按照說明配制成B 液，而制備和存儲B 液過程易受到微生物的污染。如B 液儲存罐中的細菌從10 CFU/mL 增長到100 CFU/mL 僅需兩天［10］。見圖1。

圖1 透析中心手動配制B 液在儲存罐中的微生物污染Figure 1 Microbial contamination in the storage tank of the manually prepared solution B in the dialysis center

透析濃縮B 相較于在臨床進行手工配制，工廠的生產(chǎn)條件更可靠，且有更完備的質(zhì)控體系。工廠預制的B 液污染程度低，質(zhì)量較好，因此目前在我國使用更廣泛。但相較于B 干粉，B 液更重，體積更大，一次治療需要約6 kg 的濃縮B 液，僅相當于500 g 的濃縮干粉。而且，B 液通常需要在10℃以上保存（冬季國內(nèi)北部大部區(qū)域都難以達到），且保質(zhì)期通常只有1年。因此，B 液的臨床使用，儲存和流轉(zhuǎn)都極為不便。

2 聯(lián)機B 干粉的特點及其發(fā)展歷史

在線使用聯(lián)機B 干粉（簡稱：聯(lián)機B 干粉），見圖2。其是一種在線聯(lián)機的透析濃縮B 液生成裝置，產(chǎn)品本身是干粉形式，儲運更加便利且細菌污染風險更低，尤其適合于超純透析液的制備。其幾分鐘內(nèi)即可配合透析機持續(xù)自動生成濃縮B液，極大減少透析中心護士、技工的工作量以及B液存儲的微生物污染風險。

圖2 在線使用聯(lián)機B 干粉Figure 2 Online dry bicarbonate concentrates

聯(lián)機B 干粉產(chǎn)品有兩種典型的包裝形式，袋裝（典型產(chǎn)品德國費森尤斯醫(yī)藥的bibag）和筒裝（典型產(chǎn)品如瑞典金寶公司的Bicart，德國貝朗醫(yī)療的Solcart B），袋/筒是聯(lián)機B 干粉的主體。根據(jù)設(shè)計的使用時間它包含多種規(guī)格，如費森尤斯的bibag 有500 g，650 g，以及900 g，百特的Bicart 有650 g，720 g，1 150 g 及1 250 g 四種。見表1。

表1 全球主要聯(lián)機B 干粉品牌（據(jù)不完全統(tǒng)計）Table 1 Global major brand of online dry bicarbonate concentrate（incomplete statistics）

袋裝的bibag（德國費森尤斯醫(yī)藥）最初在歐洲批準上市，而筒裝的Bicart（瑞典金寶醫(yī)療）則是先進入美國后逐步拓展到國際市場。全球市場上的聯(lián)機B 干粉產(chǎn)品還有Bidry（意大利Bellco），Sol?cart（德國貝朗醫(yī)療），Niprocart（日本尼普洛）等。

在中國，過去聯(lián)機B 干粉的臨床應(yīng)用以進口為主。2015年后，也有不少國產(chǎn)聯(lián)機B 干粉產(chǎn)品被批準并推廣應(yīng)用，例如，山東威高的BC，BG 系列于2014年6月批準上市，廣東康盛的KC 系列在2016年9月批準上市。

3 聯(lián)機B 干粉聯(lián)機生成透析液的原理（以費森尤斯透析設(shè)備為例）

聯(lián)機B 干粉的核心部件包括容器（袋或者筒）、碳酸氫鈉干粉及透析機的接口和過濾器等，聯(lián)機B 干粉與透析機的連接。見圖3。

圖3 聯(lián)機B 干粉與透析機的連接Figure 3 The connection between the online B dry powder and the dialysis machine

當聯(lián)機B 干粉通過接頭與透析機連接后，透析用水從袋或筒的上部進入容器，與干粉充分接觸。下文以聯(lián)機干粉袋為例，分析聯(lián)機B 干粉產(chǎn)品與機器連接后，袋內(nèi)的碳酸氫鈉干粉在袋中溶解的過程及原理。見圖4。

圖4 溶質(zhì)顆粒在溶劑中的溶解（Nernst?Brunner 假說）［11］Figure 4 Dissolution of solute particles in solvent（Nernst?Brunner hypothesis）

理想情況下，固體顆粒在溶劑中的溶解濃度分布服從Noyes?Whitney 方程［11］：

D：溶質(zhì)擴散系數(shù)

δ：擴散邊界厚度

S：溶出界面積，相當于顆粒的表面積

固體表面的溶質(zhì)濃度最高（飽和濃度CS），離開固體表面存在一個擴散層，在擴散層中溶液濃度隨著離開中心的半徑增大逐步降低，最后達到溶液中的最低濃度Cb，攪拌可以幫助溶質(zhì)間的交換，溶質(zhì)在溶液中的擴散速度影響達到飽和濃度所需時間。

bibag 使用時，干粉堆積的整體使得粉末之間的縫隙極小，最大限度的消除了擴散層。少量的透析用水在壓力作用下從上至下流經(jīng)粉末層，與粉末表面直接接觸從而在短時間內(nèi)達到飽和濃度。飽和溶液經(jīng)袋底部的過濾器過濾后進入透析機管道，透析機按比例與A 液和透析用水生成對應(yīng)濃度的透析液。同時，粉末也在不斷的移動，填補著被消耗的空隙，保持緊密的結(jié)構(gòu)，直至體積減少到不足以提供飽和溶液為止。此時，透析機能夠探測到電導率的降低從而監(jiān)測到該產(chǎn)品已用完。見圖5。

圖5 聯(lián)機干粉袋使用過程中粉末體積的變化Figure 5 Changes in powder volume during the use of on?line dry powder bags

4 普通透析濃縮B 液、B 干粉與聯(lián)機B 干粉的比較

4.1 透析濃縮B 液

碳酸氫鹽濃縮液的微生物污染一直是臨床使用中的難點。我國2014年的濃縮物專項檢查中，抽檢到2 批B 液微生物限度不合格［12］。2015年的國家監(jiān)督抽檢中，有2 家生產(chǎn)企業(yè)微生物限度不合格，合格率91%［13］。2016年，1 家企業(yè)抽檢微生物限度不合格，抽檢合格率97%［14］。2017年到2020年，B 液的微生物限度一直是國家監(jiān)督抽檢的關(guān)鍵項目［15?18］。

4.2 透析濃縮B 干粉

干粉形態(tài)的碳酸氫鹽可以抑制微生物的繁殖與生長，在長期存儲中仍能保持較低的微生物及細菌內(nèi)毒素水平［19］。因為控制風險低，B 干粉產(chǎn)品在多次監(jiān)督抽驗中微生物限度合格率為100%。相較于B 液通常僅有半年或1年的有效期，B 干粉產(chǎn)品可達兩到三年。

普通的B 干粉（非在線使用）必須由醫(yī)護人員在透析中心手動配制成B 液，如果管理不當極易產(chǎn)生嚴重的污染。2008年，大連5 所透析中心的B 液平均菌落數(shù)在55～262 CFU/mL 范圍內(nèi)［20］，見表2，而《血液透析及相關(guān)治療用濃縮物》規(guī)定的范圍為＜100 CFU/mL［21］；2009年，一項包括129 家醫(yī)療機構(gòu)的血液透析室（49 家三級醫(yī)院，74 家二級醫(yī)院，5家未定級，1 家一級）的調(diào)查顯示，透析液細菌總數(shù)的合格率僅為73%，并且抽查到一家透析中心配液桶內(nèi)壁的細菌總數(shù)超標［22］；福建省報道了41所醫(yī)院透析液合格率為79%～86%［23］；2013年沈陽醫(yī)學院的B 液監(jiān)測不合格率高達67%，經(jīng)過改進后，2014年降至5%（表3）［24］；此外，在埃及的一項2005年的對比研究顯示，手動配制B 液的合格率僅為52%，而使用聯(lián)機B干粉產(chǎn)品Bicart生產(chǎn)的B液合格率可達100%［25］。

表2 大連市5 所醫(yī)院血液透析中心透析液和透析用水、A 液、B 液細菌培養(yǎng)結(jié)果Table 2 Bacterial culture results of dialysate and dialysis water，A solution，and B solution in hemodialysis centers of 5 hospitals in Dalian

表3 2011?2014年透析液出口、入口、A 液、B 液及反滲水的不合格率Table 3 2011?2014 unqualified rate of dialysate outlet，inlet，A solution，B solution and reverse osmosis water

4.3 聯(lián)機B 干粉

聯(lián)機干粉袋與透析機連接后便成為了一個半封閉的系統(tǒng)，袋內(nèi)僅允許透析用水、濃縮液的進出，杜絕了大氣中細菌和微粒對濃縮液的污染，細菌內(nèi)毒素含量極低。2014年，天津市第三中心醫(yī)院的鄧祥等對比研究了手動配制B 液，集中供液B液以及聯(lián)機干粉bibag 三種方式的透析液內(nèi)毒素含量。結(jié)果顯示，在規(guī)范操作的前提下，三組B 濃縮液配制的透析液均符合ISO 23500?5：2019《Preparation and quality management of fluids forhaemodialysis and related therapies?Part 5：Quality of dialysis fluid for haemodialysis and related therapies》［26］的要求，內(nèi)毒素含量均小于0.5 EU/mL。其中集中供B 液組與手動配制組的內(nèi)毒素含量相當，分別為0.004 07～0.036 53 EU/mL及0.004 05～0.032 26 EU/mL。聯(lián)機B 干粉bibag 的內(nèi)毒素含量顯著優(yōu)于其他兩種，約為0.004 04～0.012 05 EU/mL，達到了超純透析液＜0.03 EU/mL 的要求［27］。相比于傳統(tǒng)的B干粉產(chǎn)品，聯(lián)機B 干粉避免了混合系統(tǒng)的操作不當導致的微生物超標問題，可以獲得高質(zhì)量的透析濃縮液，提高了透析治療質(zhì)量及安全［28?32］。

5 總結(jié)與展望

聯(lián)機B 干粉借助透析機自動將干粉溶解成濃縮液，為患者提供高質(zhì)量的透析治療，幫助透析中心減少護士和技工的工作量，極大的降低管理成本，解決了臨床透析中心運營的痛點和難點。便利的儲運及更低的細菌污染風險，使得聯(lián)機B 干粉尤其適合于超純透析液的制備，從而進一步提高透析質(zhì)量及長期存活率。

超純透析是隨著醫(yī)療技術(shù)進步而發(fā)展起來的一種新型透析療法，能減少透析液污染，利于緩解炎癥反應(yīng)［24］。隨著科學技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)療器械不僅要延長患者生命，還應(yīng)逐步向提高患者生活質(zhì)量、生存質(zhì)量、降低遠期并發(fā)癥方向高效發(fā)展。在臨床感控要求日趨嚴格的今天，在封閉環(huán)境下使用的聯(lián)機B 干粉將是未來碳酸氫鹽濃縮物的重要發(fā)展方向，值得臨床推廣應(yīng)用。