張亞男 潘國慶 李睿 王智園 施意 劉士岳★

Rosai?Dorfma n 病（Rosai ?Dorfman Disease，RDD），又稱竇組織細(xì)胞增生伴巨大淋巴結(jié)病（sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy，SHML），由Rosai 和Dorfman 于1969年最先報(bào)道并描述而得名，是一種少見的良性組織細(xì)胞增生性疾?。??2］。目前臨床醫(yī)生及病理醫(yī)生對RDD 病認(rèn)識尚不完全，常常誤診或漏診。根據(jù)病變累及范圍，RDD 病分3 種亞型：淋巴結(jié)型、結(jié)外型和混合型（同時(shí)累及淋巴結(jié)和結(jié)外器官），其中以淋巴結(jié)型最多見，其次為混合型（占43%），結(jié)外型僅占5%［3］。結(jié)外RDD 最常見于皮膚、其次為鼻腔、顱骨、十二指腸、軟組織，乳腺等部位［4?5］。本研究搜集了18 例結(jié)外RDD，通過觀察其臨床病理學(xué)特征，結(jié)合文獻(xiàn)探討其病理診斷和鑒別診斷，以提高臨床醫(yī)生及病理醫(yī)生對本病的認(rèn)識，減少漏診的發(fā)生。

1 材料與方法

1.1 一般材料

收集2013年8月至2019年12月期間昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的18 例結(jié)外RDD。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過手術(shù)或病理活檢確診為竇組織細(xì)胞增生伴巨大淋巴結(jié)病（Rosai?Dorfman ?。?］；②臨床資料完整無丟失。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并淋巴結(jié)內(nèi)RDD；②臨床資料不完整；③患者本人不同意；④組織標(biāo)本過小無法進(jìn)行免疫組化檢測。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 試劑/儀器

抗體S?100（貨號2011040585d）、CD68（貨號2008120041d）、CD1a（貨 號2004150336b）、二 抗DAKO（貨號20075976）均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

1.3 方法

1.3.1 一般資料

收集患者的臨床資料，包括患者性別、年齡、病變部位、病灶大小、顯微鏡下特點(diǎn)、臨床治療以及復(fù)發(fā)情況等，并進(jìn)行電話隨訪。

1.3.2 免疫組織化學(xué)法檢測

免疫組化染色法檢測CD68、S?100 及CD1a 蛋白的表達(dá)，將組織切成4 μm 的切片、烤片、脫臘、檸檬酸抗原修復(fù)、自然冷卻，開蓋水浴降溫至鍋內(nèi)溫度低于37℃，蒸餾水洗、過氧化氫3%～3.5%、PBS 沖洗3 次、滴加一抗孵育1 h（溫度23℃以上）、二抗孵育40 min、PBS 沖洗3 遍、DAB 顯色、蘇木素復(fù)染，PBS 返藍(lán)、透明、封片顯微鏡下觀察。CD68、S?100蛋白陽性定位于細(xì)胞質(zhì)中，CD1a 蛋白定位于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜，以細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)棕黃色、褐色顆粒為陽性表達(dá)，未出現(xiàn)棕黃色、褐色顆粒為陰性表達(dá)。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

18 例RDD 患者平均年齡（39±5.56）歲，10 位男性，8 位女性，發(fā)生部位有顱骨（右頂葉、額葉、顳葉的顱骨）、皮膚（腰背部、左面部、耳廓的皮膚）、鼻腔、乳腺、氣管、十二指腸球部、縱膈、頜下、舌背、腹股溝、臀部，且均為結(jié)外唯一的首發(fā)部位。所有病例均因發(fā)現(xiàn)腫塊而就診并行手術(shù)切除。見表1。

表1 18 例結(jié)外RDD 臨床病理資料Table 1 The clinicopathologic data of 18 cases of extrajunction RDD

2.2 病理學(xué)檢查

2.2.1 巨檢

18 例患者腫塊最大徑0.5～7.0 cm，平均直徑（3.5±2.63）cm，均為實(shí)性質(zhì)軟的腫塊，切面顏色均為灰白、灰黃色，未見明顯出血、壞死。

2.2.2 鏡檢

低倍鏡下見病變由交錯(cuò)的淡染帶和深染帶組成。深染帶主要由增生的淋巴細(xì)胞、散在或彌漫浸潤的漿細(xì)胞組成，呈寬窄不一的條帶狀穿插、包繞在片狀淡染帶之間。淡染帶為成片或呈合體樣增生的梭形及多邊形組織細(xì)胞構(gòu)成，增生的組織細(xì)胞體積較大，胞質(zhì)豐富、透明或呈淡嗜伊紅色，細(xì)胞核大、圓形或卵圓形，染色質(zhì)空泡狀，可見清晰核仁，核分裂罕見。淡染帶中許多增生的組織細(xì)胞胞質(zhì)中可見完整的淋巴細(xì)胞，并可有漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和紅細(xì)胞，淋巴細(xì)胞較多時(shí)常沿胞質(zhì)周邊分布，顯示所謂淋巴細(xì)胞的伸入運(yùn)動或被吞噬現(xiàn)象。見圖1。

圖1 RDD 的病理特征（SP，200×）Figure 1 Pathological features of RDD（SP，200×）

2.2.3 免疫組織化學(xué)

所有病例中組織細(xì)胞均表達(dá)S?100、CD68 蛋白，不表達(dá)CD1a 蛋白。見圖2。

圖2 RDD 的免疫組織化學(xué)表達(dá)情況（SP，200×）Figure 2 Immunohistochemical expression of RDD（SP，200×）

2.3 治療及隨訪

所有病例均行手術(shù)切除腫物，術(shù)后電話隨訪暫無復(fù)發(fā)且所有患者均尚存。

3 討論

Rosai?Dorfman 病，又稱竇組織細(xì)胞增生伴巨大淋巴結(jié)病，是一種少見的良性組織細(xì)胞增生性疾病。RDD 病因尚不明確，一直被疑與人皰疹病毒6 型（human herpesvirus?6，HHV?6）感染有關(guān)和免疫功能異常有關(guān)。有研究表明RDD 的發(fā)病可能與MAPK/ERK 信號通路的激活有關(guān)［6］。結(jié)外RDD 的發(fā)生率不足20%，常發(fā)生于皮膚、軟組織、上呼吸道等部位，心臟幾乎不受累及［7］。

RDD 術(shù)前誤診率極高，本研究中所有患者術(shù)前診斷均不明確，考慮朗格漢斯細(xì)胞增生癥、腦膜瘤、IgG4 相關(guān)硬化性乳腺炎、纖維組織細(xì)胞瘤、淋巴瘤、慢性非特異性炎癥等，引起誤診、漏診，導(dǎo)致過度治療或者治療不足，對患者造成不可彌補(bǔ)的傷害。RDD 確診主要依賴病理，最具特征的表現(xiàn)是許多增生的組織細(xì)胞胞質(zhì)中可見完整的淋巴細(xì)胞，顯示所謂淋巴細(xì)胞的伸入運(yùn)動或被吞噬現(xiàn)象，免疫組織化學(xué)顯示CD68、S?100 陽性表達(dá)。

回顧以往文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，RDD 的發(fā)生與性別關(guān)系不大［7?8］，RDD 可發(fā)生于各個(gè)年齡段。本研究中18例RDD 患者發(fā)病年齡14 歲至67 歲，平均年齡（39±5.56）歲，與國外研究報(bào)道的平均年齡34 歲基本一致［3，9］。本組患者中皮膚3 例，顱骨3 例，乳腺2例，鼻腔3 例，另外7 例發(fā)生于十二指腸、縱膈、舌背等部位。發(fā)生于皮膚，臨床表現(xiàn)為紅色或棕紅色的結(jié)節(jié)或斑塊，門診誤診為急性痘瘡樣苔蘚樣糠疹者2 例，誤診為感染性肉芽腫者1 例，病理學(xué)上顯示表皮未見明顯異常，真皮內(nèi)可見彌漫性的組織細(xì)胞，混雜有淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞的浸潤。發(fā)生于皮膚的RDD 幾乎找不到伸入現(xiàn)象，這與目前國內(nèi)報(bào)道基本一致［10?12］，確診主要依靠免疫組化結(jié)果，組織細(xì)胞表達(dá)S?100、CD68 蛋白。有3 例發(fā)生于顱骨，發(fā)生于腦膜的RDD 與硬腦膜黏連緊密，影像學(xué)及臨床極易誤診為腦膜瘤、朗格漢斯細(xì)胞增生癥，三者組織學(xué)極易混淆，但腦膜瘤表達(dá)EMA、PR蛋白，朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥表達(dá)CD1a 蛋白，而RDD 則表達(dá)CD68、S?100 蛋白，確診主要依賴免疫組織化學(xué)。2 例發(fā)生于乳腺，發(fā)生于乳腺的RDD 十分罕見，國內(nèi)僅報(bào)道了16 例［11?14］，因其臨床表現(xiàn)及輔助檢查都易診斷為乳腺腫物而被報(bào)道。本研究中2 例乳腺的臨床診斷也為乳腺腫物，發(fā)生于乳腺的RDD 主要與IgG4 相關(guān)硬化性乳腺炎相鑒別，后者除了大量的淋巴漿細(xì)胞浸潤，還會出現(xiàn)閉塞性靜脈炎、間質(zhì)纖維化、IgG4+漿細(xì)胞增多、IgG4/IgG 比值增高和血清IgG4 水平升高等表現(xiàn)［11，14］，RDD 不會出現(xiàn)這些病理表現(xiàn)。發(fā)生于鼻腔的有3 例，臨床誤診為鼻息肉2 例，鼻咽癌1 例。另外7 例發(fā)生于十二指腸、縱膈、舌背等部位。還有文獻(xiàn)報(bào)道RDD發(fā)生于胰腺、脾臟、肺等部位，確診主要依據(jù)其獨(dú)特的鏡下特點(diǎn)及免疫組化檢測結(jié)果［12，14?15］。

本病的過程絕大多數(shù)為良性過程，20%的RDD 患者可以自愈，70%的RDD 患者病情穩(wěn)定，10%的RDD 患者病情會持續(xù)進(jìn)展，手術(shù)切除能夠有效緩解臨床癥狀且是最有效的治愈方法也是明確診斷的手段［13，16］，已經(jīng)發(fā)生全身播散的患者可以化療、放療治療，但療效甚微［17?18］。本研究中18 個(gè)病例均為手術(shù)切除標(biāo)本，并經(jīng)資深病理醫(yī)師明確診斷。經(jīng)過后期電話隨訪所有患者均健在且無復(fù)發(fā)。

綜上所述，RDD 的病理診斷主要依靠其特有的顯微鏡下特點(diǎn)及免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果，提高臨床醫(yī)生及病理科醫(yī)生對本病的全面認(rèn)識有助于減少漏診、誤診的發(fā)生。