蔡海霞，趙淑娟，趙成龍，祁獻芳，孫 俊，馬培志

(河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450003)

慢性心力衰竭是各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，是當(dāng)今重要的心臟疾病之一[1]，目前其藥物治療以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、強心劑及血管擴張劑為主。心脈隆注射液是從蜚蠊(美洲大蠊) 提取、分離、純化、精制的小分子生物活性肽類制劑，功能主治益氣活血，通陽利水，用于氣陽兩虛，淤血內(nèi)阻所致的心悸、氣短、浮腫、面色晦暗、口唇發(fā)紺，以及慢性充血性心力衰竭見上述癥候的輔助治療，慢性心力衰竭中醫(yī)辨證分型屬陽虛水泛證、心陽亡脫證者均可使用該藥治療[2]，其IV期臨床試驗結(jié)果[3]顯示皮試陽性率低，僅為1.45%。然而，本研究發(fā)現(xiàn)在臨床實踐中心脈隆注射液皮試陽性情況常見，超說明書用藥情況也較普遍。為了解臨床真實環(huán)境中心脈隆注射液皮試陽性情況及用藥規(guī)范性，本研究采用單中心回顧性研究對該制劑臨床使用情況進行調(diào)查分析，以期為其合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 1 163例患者中，男性占比63.11%，女性占比36.89%。年齡經(jīng)K-S檢驗為非正態(tài)分布，中位年齡(四分位數(shù))為[65(55,74)]歲，其中小于18歲4例(0.3%)，18～45歲99例(8.5%)，46～69歲629例(54%)，70歲及70歲以上431例(37%)，最小15歲，最大97歲。

心脈隆注射液用量最大的科室是心內(nèi)科(773例，66.47%)，其次為綜合ICU(96例，8.25%)、急診內(nèi)科(89例，7.65%)、心內(nèi)ICU(76例，6.53%)、急診ICU(57例，4.90%)、全科醫(yī)學(xué)科(38例，3.27%)、腎內(nèi)科(16例，1.38%)、其他科室18例(1.55%)。

醫(yī)?；颊? 064例(91.49%)，自費患者99例(8.51%)。

1.2 數(shù)據(jù)來源 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)收集 2020 年1月1日至2021年7月31日河南省人民醫(yī)院使用心脈隆注射液的出院病歷1 353份，排除醫(yī)囑顯示皮試為陰性但之后不明原因未用藥的病歷190份，最終得到1 163份，采集患者基本信息及相關(guān)用藥信息(年齡、性別、醫(yī)保類型、是否進行皮試、皮試結(jié)果、既往過敏史、皮試時是否發(fā)熱、是否合并哮喘、有無適應(yīng)癥及禁忌癥、單次劑量、溶媒量、給藥頻次及療程等)，從醫(yī)院不良反應(yīng)上報系統(tǒng)中提取2020年1月1日至2021年7月31日的心脈隆注射液藥物不良反應(yīng)(ADR)報告，采集相關(guān)指標(biāo)進行分析。

1.3 超說明書用藥評價標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)心脈隆注射液(云南騰藥制藥股份有限公司，2 mL/100 mg)說明書中適應(yīng)癥、禁忌癥、皮試方法、用法用量及療程進行評價?？紤]到制劑規(guī)格及臨床實際的操作性，成人患者體質(zhì)量按60 kg計，即單次給藥劑量為3支共6 mL(含心脈隆浸膏300 mg)為正常劑量，小于6 mL為低劑量，大于6 mL為高劑量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 通過SPSS 25.0軟件進行處理，計數(shù)資料以百分率表示，計量資料正態(tài)性檢驗采用Kolmogorov-Smirnov(K-S)檢驗，非正態(tài)分布者以M(Q1，Q3)表示。對可能影響皮試結(jié)果的相關(guān)因素，先采用卡方檢驗進行單因素分析，對有統(tǒng)計學(xué)意義者納入多因素 Logistic回歸分析，找出影響心脈隆注射液皮試結(jié)果的相關(guān)危險因素。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 皮試情況 1 163例患者中，未行皮試直接用藥者11例(既往均無過敏史，此次未經(jīng)皮試直接用藥也未發(fā)生不良反應(yīng))，其余患者均按說明書要求進行皮試，其中131例呈陽性，總體皮試陽性率11.26%。對年齡、性別、皮試時是否合并發(fā)熱、既往是否存在對其他物質(zhì)過敏史、是否合并哮喘，以及用藥科室分別進行單因素分析，結(jié)果顯示既往是否存在對其他物質(zhì)的過敏史(變量1)、皮試時是否合并發(fā)熱狀態(tài)(變量2)、不同用藥科室(變量3)之間的皮試陽性率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。取上述3個變量，并結(jié)合是否合并哮喘(變量4)納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果證實仍只有變量1、2、3為影響皮試結(jié)果的獨立危險因素(P<0.05)，具體見表1。

表1 不同皮試結(jié)果患者一般資料

2.2 使用指證 1 163例(含皮試陽性后未再使用者131例)病歷中，超適應(yīng)癥122例(10.49%)；有禁忌癥66例(5.67%)，其中既超適應(yīng)癥又存在禁忌癥者11例(0.95%)；其余986例(84.78%)有適應(yīng)癥而無禁忌癥。禁忌類型包括嚴(yán)重出血傾向35例(急性腦出血15例、急性消化道出血13例、急性泌尿系出血1例、咯血1例、肺出血1例、眼玻璃體出血1例、左腎血腫1例、主動脈夾層1例、血小板減少1例)，嚴(yán)重腎功能不全28例，嚴(yán)重肝功能不全3例。

2.3 單次劑量 1 163例患者中，131例因皮試呈陽性后未再繼續(xù)用藥，其余1 032例中正常劑量867例(84.01%)，低劑量43例(4.17%)，高劑量122例(11.82%)。

2.4 用藥方法及療程 1 163例患者中，131例因皮試呈陽性后未再繼續(xù)用藥，其余1 032例中按說明書規(guī)定每天2次給藥(間隔6 h以上)者826例(80.27%)，206例(20.02%)每天1次給藥。輸注方式方面，靜脈滴注849例(82.27%)，靜脈泵入給藥183例(17.73%)。配伍方面，990例(95.93%)單獨輸注，42例(4.07%)大輸液中加入胰島素混合輸注。療程變量經(jīng)K-S檢驗為非正態(tài)分布，中位數(shù)(四分位數(shù))為[5(2,7)]d，其中，1～5 d 563例(54.55%)，6～10 d 371例(35.95%)，11～15 d 79例(7.66%)，16～20 d 17例(1.65%)，20 d以上2例(0.19%)，最短應(yīng)用1 d，最長連用27 d。

2.5 ADR 1 163例患者中，9例(0.77%)發(fā)生ADR，其中1例為嚴(yán)重不良反應(yīng)，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、呼吸困難，發(fā)生于連續(xù)用藥第6天上午第1劑輸注一半(約100 mL)時，此時立即停藥，給予甲潑尼龍、喘定、吸氧、保暖等治療，約1 h后寒戰(zhàn)及呼吸困難緩解，出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，查血白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原升高，血培養(yǎng)示革蘭陰性桿菌(送4報4)，給予頭孢哌酮舒巴坦針3 g(每8 h 1次)靜脈滴注1周，體溫及感染指標(biāo)恢復(fù)正常；8例為一般不良反應(yīng)，其中4例表現(xiàn)為皮疹，均發(fā)生在第1劑輸注后0.5～4 h，此時停藥，給予抗過敏治療后2～24 h后均好轉(zhuǎn)；2例表現(xiàn)為面部發(fā)紅伴瘙癢，均發(fā)生于第1劑后1 h，停藥后6～8 h好轉(zhuǎn)；1例表現(xiàn)為頭痛，發(fā)生于第2劑后20 min，停藥5 min后好轉(zhuǎn)；1例表現(xiàn)為胸悶、大汗、頸部窒息感，發(fā)生于第1劑后1 h，停藥10 min后好轉(zhuǎn)。

另外，上述患者用藥前皮試均為陰性；均為靜脈滴注方式，滴注速度未采集到；單次劑量均為6 mL；溶劑均為0.9%氯化鈉注射液，2例用量為200 mL，其余均為100 mL；1例發(fā)生皮疹的患者既往有哮喘病史，其余均無特殊過敏史。

3 討論

2019年9月2日國家藥品監(jiān)督管理局[4]提出，心脈隆注射液說明書應(yīng)增加警示語“上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示本品有過敏性休克病例報告，應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機構(gòu)使用，使用者應(yīng)接受過過敏性休克搶救培訓(xùn)，用藥后出現(xiàn)過敏反應(yīng)或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)須立即停藥并及時救治”。本研究發(fā)現(xiàn)，心脈隆注射液皮試呈陽性后均未行對側(cè)手臂生理鹽水陰性對照試驗，可能存在部分的假陽性結(jié)果，總體皮試陽性率為11.26%，顯著高于該藥的IV期臨床試驗結(jié)果(1.45%)[3]，但與魏紅艷[5]等用改良皮試法得出的11.67%相近，按照該文獻中普通皮試法得出的假陽性率34.8%校正計算，本研究中的真正皮試陽性率約為7.34%，仍遠(yuǎn)高于1.45%。皮試陽性雖不等同于藥物過敏，但至少提示過敏風(fēng)險較高，建議臨床醫(yī)師嚴(yán)格把握心脈隆注射液用藥指證，權(quán)衡利弊后再給患者使用。

發(fā)熱時皮膚血管擴張，注射皮試液后局部滲出增多，皮丘增大，易造成假陽性反應(yīng)[6]，而既往對其他物質(zhì)的過敏史以及支氣管哮喘、蕁麻疹等過敏性疾病均提示患者高敏體質(zhì)。金海英等[7]研究表明，老年人、男性、內(nèi)科住院是頭孢類皮試陰性的獨立危險因素；本研究對上述可能的影響因素分別進行了單因素、多因素分析，發(fā)現(xiàn)僅用藥科室、皮試時是否合并發(fā)熱狀態(tài)及既往對其他物質(zhì)的過敏史是顯著影響皮試結(jié)果的因素，不同科室間皮試陽性率不同，考慮可能是護理人員皮試方法及判斷皮試陽性的標(biāo)準(zhǔn)存在一定偏差導(dǎo)致。符少妹等[8]報道，操作因素在影響皮試結(jié)果的總體因素中占77.1%，包括護士操作技術(shù)、操作者對皮試結(jié)果判讀的差異等，故下一步有必要對醫(yī)護人員進行統(tǒng)一、規(guī)范的培訓(xùn)。

無循證依據(jù)的超說明書用藥應(yīng)屬于濫用[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，10.49%的用藥超出上述適應(yīng)癥范圍，存在過度治療，增加了患者的負(fù)擔(dān)；5.67%的用藥存在禁忌癥，大大增加了患者的用藥風(fēng)險；0.95%的用藥既超適應(yīng)癥，又存在禁忌癥，故今后應(yīng)杜絕此類濫用情況的發(fā)生。4.07%的病例在大輸液中加入胰島素混合輸注，但心脈隆注射液說明書及《中藥注射劑臨床使用基本原則》[10]中均明確規(guī)定“中藥注射劑應(yīng)單獨使用，禁忌與其他藥品混合配伍使用”；17.73%的病例未按說明書規(guī)定的靜脈滴注，而是經(jīng)靜脈泵入給藥，關(guān)于經(jīng)靜脈泵入的證據(jù)支持，相關(guān)專家共識[11-12]中提到“該藥可以加5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液稀釋至50 mL靜脈泵入，泵入速度為15～30 mL/h”，鑒于本研究為回顧性研究，未能采集到輸注速度這一指標(biāo)，故暫不能對其合理性進行明確的評價。心力衰竭患者經(jīng)常需要控制液體入量，靜脈泵入可用較少的溶劑將藥物輸入體內(nèi)，雖然這一做法可以理解，但應(yīng)注意控制輸注速度。療程方面，35.95%連用1～2個，9.5%連用超過2個，最長27 d，心脈隆注射液說明書中只提到5 d為1個療程，未明確最長療程，而專家共識[12]提到“可以連續(xù)使用2個療程，是否繼續(xù)使用應(yīng)做詳細(xì)的臨床評估”。綜上所述，心脈隆注射液在臨床實際應(yīng)用過程中存在一定程度的濫用及不規(guī)范使用的情況，建議醫(yī)生嚴(yán)格把握適應(yīng)癥和禁忌癥，辨證施治，盡量按照說明書使用。

另外，1 163例患者中有9例發(fā)生藥物不良反應(yīng)(ADR)，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.77%，明顯高于IV期臨床研究的0.285%[3]，分析其用藥特征發(fā)現(xiàn)，除了單次劑量未按體質(zhì)量校正以外，其他方面均大體遵從了說明書和專家共識[11-12]的推薦，用藥前皮試均為陰性，也無對其他物質(zhì)的過敏史，其中8例一般不良反應(yīng)大多為超濃度靜滴給藥，主要發(fā)生在第1劑用藥后，結(jié)合其ADR出現(xiàn)的時間及臨床表現(xiàn)，屬于類過敏反應(yīng)可能性大[13]；1例嚴(yán)重不良反應(yīng)可能為細(xì)菌內(nèi)毒素污染導(dǎo)致的輸液反應(yīng)。鑒于本研究中發(fā)生ADR的樣本量絕對數(shù)較少，無法對影響其相關(guān)因素進行統(tǒng)計分析，有待于今后擴大樣本量作進一步研究。

4 結(jié)論

本研究通過對臨床真實環(huán)境下心脈隆注射液使用情況的分析，發(fā)現(xiàn)該制劑皮試陽性率、藥物不良反應(yīng)(ADR)發(fā)生率均明顯高于IV期臨床研究數(shù)據(jù)，并且在使用指證、用藥方法方面存在一定程度的不規(guī)范。鑒于心脈隆注射液較高的過敏風(fēng)險，臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格把握用藥指證，辨證施治，同時藥師應(yīng)做好醫(yī)囑審核工作，可借助處方前置審核系統(tǒng)[14-15]，將不合理醫(yī)囑在事前進行攔截，規(guī)范藥物的使用。鑒于本研究為回顧性研究，對皮試可疑陽性的判斷、藥品滴注速度、不良反應(yīng)的收集方面可能存在一定局限性，同時對說明書以外的用藥方法的安全性和療效也尚不明確，有待于未來前瞻性、大樣本研究作進一步考察驗證。