張紅月　齊慶　高明利

【摘 要】 骨質疏松是類風濕關節(jié)炎常見的合并癥，類風濕關節(jié)炎患者繼發(fā)骨質疏松的概率是正常人的2倍，骨重塑失衡導致骨吸收增加而骨形成減少，早期表現(xiàn)為局部或區(qū)域性骨丟失，隨著病情進展骨量進行性降低，晚期可出現(xiàn)全身性骨質疏松。骨轉換標志物包括骨形成標志物和骨吸收標志物，在骨代謝過程中被釋放至骨微環(huán)境，最終可從血液或尿液中檢出，反映體內骨轉換狀況。與骨密度相比，骨轉換標志物能更加敏感地反映類風濕關節(jié)炎早期的骨質破壞，預測發(fā)生骨質疏松和骨折的風險，還有利于更早的評估藥物療效。

【關鍵詞】 類風濕關節(jié)炎;骨質疏松;骨轉換標志物;骨形成標志物;骨吸收標志物;研究進展

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以滑膜炎為基本病理改變的全身性自身免疫性疾病。其關節(jié)滑膜的慢性炎癥可以促進關節(jié)周圍血管翳的形成和破骨細胞的大量分化，進而侵蝕關節(jié)軟骨、骨及周圍組織，導致關節(jié)破壞和殘疾[1]。RA是繼發(fā)骨質疏松（osteoporosis，OP）的主要疾病之一，既可引起局部骨組織微結構的破壞，也可導致全身骨量降低和骨脆性增加[2]。RA早期即可出現(xiàn)破骨細胞活化，打破正常骨代謝中骨吸收和骨形成的動態(tài)平衡，造成骨丟失。評估骨代謝情況，及早應用抗骨質疏松藥物能夠積極預防和延緩OP的發(fā)生;但長期觀察發(fā)現(xiàn)患者的依從性較差，使得RA合并OP和OP骨折的發(fā)病率升高[3]。骨代謝標志物是可從患者血液、尿液中檢出的，反應骨代謝狀態(tài)的相關物質，對RA骨質破壞敏感度高。其中骨轉換標志物（BTMs）包括骨形成標志物和骨吸收標志物，能更加特異地反映成骨細胞和破骨細胞的活性以及骨轉換狀態(tài)[4]。現(xiàn)對RA合并OP的骨轉換標志物綜述如下。

1 骨形成標志物

1.1 堿性磷酸酶、骨特異性堿性磷酸酶 血清堿性磷酸酶（ALP）主要來源于骨骼和肝臟。骨骼受損，成骨細胞活動增加并將其分泌的ALP釋放入血，可使血清ALP升高[5]。血清骨特異性堿性磷酸酶（BALP）是ALP的同工酶，比ALP特異性高，可以直接反映成骨細胞的活性和功能，是反應骨代謝微小變化的靈敏指標。TAN等[6]將87例RA患者（包括48例RA-OP患者和39例RA-非OP患者）與204例非RA患者進行對比研究，發(fā)現(xiàn)RA患者的BALP水平明顯高于非RA組，且RA合并OP患者的BALP水平顯著高于未合并OP者。血清BALP水平與DAS28呈正相關，可以作為評估RA疾病活動的參考依據(jù)，并提示RA的疾病活動度與OP關系密切[7]。

1.2 骨鈣素 骨鈣素是骨形成過程中由成骨細胞合成分泌的一種特異性非膠質蛋白，不僅在骨生長和骨代謝過程中起到關鍵作用，還可通過調控體內免疫影響RA的發(fā)生與發(fā)展過程[8]。近年來生物學研究普遍認為，骨鈣素是一種骨源性激素[9]，其作用更加廣泛，能夠參與全身代謝、生殖與認知的調節(jié)[10]。血清骨鈣素易于測量，與骨中骨鈣素呈正相關，可用來評估成骨細胞活性，直接反映骨形成速率。王文嬌等[11]比較RA合并OP與原發(fā)性OP患者的血清骨鈣素水平，發(fā)現(xiàn)在骨密度大致相同的條件下，RA合并OP患者的血清骨鈣素水平比原發(fā)性OP患者高，屬高轉換型。李旭艷等[12]研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，RA患者的骨鈣素水平顯著升高。RA合并OP患者骨鈣素略高于未合并OP者，差異不顯著，但從一定程度上說明RA合并OP患者的骨質流失更嚴重。糖皮質激素作為RA治療的常用藥物可以抑制骨鈣素的表達[13]。TADA等[14]研究發(fā)現(xiàn)，血清骨鈣素水平與RA疾病活動無關，但對于應用糖皮質激素治療且病情控制穩(wěn)定的RA患者，在一年內逐步減少糖皮質激素的用量，能使血清骨鈣素升高進而改善骨代謝。

1.3 Ⅰ型前膠原羧基末端肽、Ⅰ型前膠原氨基末端肽 Ⅰ型膠原蛋白在人體內分布廣泛，主要分布于皮膚、骨、角膜和肌腱等處，是骨細胞外基質的主要成分，其含量、結構和穩(wěn)定性的改變可直接影響骨的結構和骨生物力學特征[15]。前膠原是膠原的基本單位，在成骨細胞內合成后分泌到胞外基質中，被內切肽酶切除Ⅰ型前膠原羧基末端肽（PICP）和Ⅰ型前膠原氨基末端肽（PINP）形成原膠原，最終互相交聯(lián)形成骨膠原纖維。PICP和PINP在體內由肝臟代謝，故可受肝臟疾病的影響。PINP與骨組織的特異性強，靈敏度高，且不受激素的影響，目前研究更加廣泛[16]。SUN等[17]根據(jù)骨密度將285例RA患者分為正常組、骨質減少組和骨質疏松組，發(fā)現(xiàn)從正常組到骨質疏松組，PINP依次減低，表明RA合并OP患者的骨形成和骨修復作用明顯減弱。徐曉作等[18]測定96例絕經(jīng)后女性RA患者的前臂骨密度和骨代謝指標，結果顯示血清PINP水平與骨密度呈正相關，并認為PINP是絕經(jīng)后女性RA患者繼發(fā)OP的保護性因素。ONO等[19]認為，RA合并OP患者在使用特立帕肽治療的過程中，PINP的早期變化可以很好地預測治療后的骨強度和骨礦物質密度。PINP還可以用于OP骨折的預測和評估[20]。

1.4 骨保護素 骨保護素（OPG）是屬于腫瘤壞死因子受體超家族的一種細胞因子，由成骨細胞分泌，能抑制破骨細胞分化，增加骨密度。OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)是破骨細胞分化過程中重要的信號傳導通路，RANKL又稱為破骨細胞分化因子，可促進破骨細胞分化成熟，增強破骨細胞活性并抑制其凋亡。OPG通過與破骨細胞膜上的RANK競爭性結合RANKL，抑制破骨細胞的分化和活化，減少骨吸收[21]。RA患者血清和滑膜中的RANKL水平明顯升高[22]。血清RANK、RANKL高水平表達和OPG的低水平表達是導致RA早期骨關節(jié)損害的重要因素[23]。黎春華等[24]研究發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療后，RA患者血清OPG和RANKL水平下降，OPG/RANKL比值升高，提示艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤的治療抑制了骨破壞，OPG水平雖出現(xiàn)反饋性下降，但OPG的護骨作用強于RANKL對骨的破壞作用。HAMAR等[25]為研究JAK抑制劑托法替尼對RA骨代謝的影響，對30例RA患者進行了為期一年的前瞻性研究，結果顯示，一年后患者的骨密度沒有明顯變化，血清OPG、骨鈣素水平升高，CTX和RANKL水平降低，托法替尼有效抑制了破骨細胞介導的骨吸收，改善了骨轉換平衡，預防了全身骨丟失。RA患者體內的IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α等炎癥因子水平升高，可刺激生成RANKL，抑制OPG的產生，影響骨形成和吸收平衡，最終導致OP的發(fā)生[26]。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-34通過誘導IL-17的產生，在RANKL誘導的破骨細胞生成中起到重要作用，抑制了OPG的表達，可能是治療RA患者骨質破壞的新靶點[27]。

2 骨吸收標志物

2.1 抗酒石酸酸性磷酸酶 抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）因其具有抵抗酒石酸抑制的作用而得名，是血中6種酸性磷酸酶同工酶之一，又稱5型酸性磷酸酶（TRACP5）。TRACP5有2個亞型，分別為5a和5b，兩者在人體血清中含量幾乎相等。TRACP5a可在唾液酸酶的作用下轉化為TRACP5b，兩者在RA患者血清中均較健康人高;但目前研究認為，TRACP5a是慢性炎癥的標志，可能與疾病的嚴重程度有關[28]。TRACP5b主要由破骨細胞分泌，與骨侵蝕有關，能夠反映破骨細胞的數(shù)目和骨破壞程度。RA患者的前臂骨密度與腰椎、髖骨骨密度呈正相關，可以輔助篩查RA患者是否合并中軸OP[29]。TOMIZAWA等[30]為了確定可以預測RA患者腰椎、股骨遠端和前臂遠端骨密度改變的標志物，招募了379例RA患者進行前瞻性研究，最終分析了214例患者的骨密度和血、尿中生化標志物的變化，結果表明血清TRACP5b是前臂遠端骨密度變化的重要預測指標，腰椎和股骨遠端骨密度的預測指標分別是血清同型半胱氨酸和抗環(huán)瓜氨酸肽抗體。骨吸收亢進可使骨形成指標代償性增加，進而提高骨轉化率。龐琳娜等[31]選取120例RA患者研究不同疾病活動度下骨代謝指標的變化，根據(jù)RA疾病活動度分為輕度、中度、重度3組。結果顯示，患者血清骨鈣素、BALP、TRACP5b和骨橋蛋白水平與DAS28呈正相關，且從輕度至重度組水平依次升高。陳文軍[32]發(fā)現(xiàn)在老年OP患者中，發(fā)生骨折患者的血清骨鈣素、BALP和TRACP5b水平均明顯高于未發(fā)生骨折者，且與骨密度呈負相關，定期檢測骨鈣素、BALP以及TRACP5b可以用來評估OP患者的骨折風險。ARIZA等[33]發(fā)現(xiàn)，布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑替拉魯替尼能夠減低RANKL誘導的骨丟失小鼠血清TRACP5b和尿液CTX水平，有效抑制骨吸收，調節(jié)骨代謝，故認為替拉魯替尼對RA和OP等骨丟失疾病有治療價值。

2.2 吡啶啉和脫氧吡啶啉 吡啶啉（Pyr/PYD）和脫氧吡啶啉（D-Pyr/DPD）是可在尿液中被檢測到的骨代謝過程中骨膠原降解的產物，是軟骨和骨骼中主要的膠原交聯(lián)物。PYD和DPD的骨特異性強，可先于骨密度發(fā)生變化，靈敏度高，是評價骨吸收的良好指標[34]。研究發(fā)現(xiàn)，RA和其他骨丟失疾病如原發(fā)性OP和腫瘤骨轉移患者尿液中的PYD和DPD水平均較健康人高，而尿PYD/DPD比值在RA患者中表現(xiàn)為升高，在原發(fā)性OP和腫瘤骨轉移中表現(xiàn)為無明顯變化或降低。高疾病活動度的RA骨丟失更加嚴重，所以活動期患者的尿PYD、DPD水平較非活動期患者升高更加明顯。改善病情抗風濕藥可以使尿PYD、DPD濃度下降，監(jiān)測RA患者尿液中的PYD和DPD有助于衡量RA治療藥物的早期療效[35-37]。OP骨折患者尿液PYD及DPD濃度的變化，能夠動態(tài)評估骨折愈合過程[38]。近期，MATARDIAH等[39]研究發(fā)現(xiàn)，RA患者的血清PYD和尿PYD一樣高于健康人，認為血清PYD是有效反映及預測RA關節(jié)侵蝕的生物標記，但與RA疾病活動度沒有明顯相關性。

2.3 Ⅰ型膠原C-末端肽交聯(lián)、Ⅰ型膠原N-末端肽交聯(lián) Ⅰ型膠原C-末端肽交聯(lián)（CTX）和Ⅰ型膠原N-末端肽交聯(lián)（NTX）存在于成熟的Ⅰ型膠原中，在骨膠原溶解時被分解釋放。CTX有3種不同形式，α-CTX、β-CTX和被基質金屬蛋白酶（MMP）加工后形成的CTX-MMP，其中β-CTX主要來源于骨組織。β-CTX和PINP是國際骨質疏松基金會（IOF）推薦使用評估骨代謝的兩個骨轉換指標[40]。骨Ⅰ型膠原的NTX為α2亞型，其他組織Ⅰ型膠原的NTX為α1亞型。房德玉[41]認為，CTX和NTX在RA患者發(fā)生OP的過程中發(fā)揮著作用。RA合并OP患者的骨密度減低，骨吸收明顯增加，導致血清CTX和NTX水平顯著升高。RA患者的炎癥反應也是造成骨吸收增加的因素。安晉宇等[42]發(fā)現(xiàn)，在38例男性RA患者中，血清CTX水平均高于健康人，骨量正?；颊叩腄AS28-ESR和CTX水平低于骨量減少和OP患者，提示CTX可以預測RA的疾病活動。雙膦酸鹽是目前臨床廣泛應用的治療OP的一線用藥。雙膦酸鹽通過特異性結合骨骼中的羥磷灰石，抑制破骨細胞功能抑制骨吸收，減少骨量丟失。在對第三代雙膦酸鹽藥物的研究中發(fā)現(xiàn)，應用阿侖膦酸鈉和伊班膦酸鈉治療后患者血清CTX和NTX水平下降較應用利塞膦酸鈉者明顯[43]。

3 小 結

隨著RA病程的延長，致殘率和繼發(fā)OP的發(fā)生率升高，嚴重影響患者的生活質量，長期的藥物治療也給患者帶來經(jīng)濟壓力。目前常用的骨密度測量方法多數(shù)具有一定的輻射劑量，且價格較高，患者的接受度低。臨床檢測技術的提高，使BTMs得到更廣泛的應用，彌補了骨密度檢測的不足，隨著研究的不斷深入，有望在RA合并OP的診治中發(fā)揮更大的價值。但應注意更年期狀態(tài)、RA骨侵蝕和疾病活動以及RA和OP的中西藥物治療，均可以使BTMs水平發(fā)生變化，應結合患者的具體情況，對BTMs的變化進行綜合考量。

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收稿日期：2021-08-27;修回日期：2021-10-13