王 淼 王欣宇 李鴻銘 張紅勝

（北京工業(yè)大學(xué)環(huán)境與生命學(xué)部，北京 100124）

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，乳腺癌新增人數(shù)達(dá)226 萬(wàn)，肺癌為220 萬(wàn)，乳腺癌正式取代肺癌，成為全球第一大癌癥。全球女性乳腺癌新發(fā)226萬(wàn)例，遠(yuǎn)超女性其他癌癥類型。全球女性癌癥死亡443 萬(wàn)例，其中乳腺癌死亡68 萬(wàn)例，占據(jù)第一。在中國(guó)癌癥情況中，乳腺癌新發(fā)病例42 萬(wàn)，排名第四，死亡病例12 萬(wàn)，排名第七。乳腺癌的預(yù)防、診斷和治療越來(lái)越受到大家的關(guān)注和重視。代謝重編程是腫瘤十大標(biāo)志之一［1］，脂質(zhì)代謝是為細(xì)胞提供能量支持的一環(huán)，其代謝異常在乳腺癌中的作用尚未明確闡明，探索脂質(zhì)代謝異常在乳腺癌中的機(jī)制有可能成為新的治療靶點(diǎn)。

1 乳腺癌分子亞型及治療方法

根據(jù)標(biāo)志物表達(dá)情況可將乳腺癌分為4 個(gè)亞型，即Luminal A型、Luminal B型、人表皮生長(zhǎng)因子受體2 （human epidermal growth factor receptor 2，HER2）過(guò)表達(dá)型和三陰型［2］。Luminal 型雌激素受體α（estrogen receptor，ER?α）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）呈陽(yáng)性，是由于ER?α激活致癌生長(zhǎng)途徑引發(fā)癌癥；HER2過(guò)表達(dá)型ER?α和PR 均呈陰性，HER2 呈陽(yáng)性，是因?yàn)榫幋a表皮生長(zhǎng)因子受體家族的ERBB2 受體酪氨酸激酶的致癌基因ERBB2 過(guò)度活躍而導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生；三陰性乳腺癌（triple?negative breast cancer，TNBC）中ER?α、PR 和HER2 均呈陰性，目前其發(fā)明機(jī)理尚未明確，可能由多種原因誘發(fā)引起的［3］。最新研究表明，三陰性乳腺癌存在3 種不同的代謝表型：a.MPS1脂質(zhì)合成亞型，其特點(diǎn)是脂肪酸、膽固醇等脂質(zhì)的代謝和合成在癌細(xì)胞中上調(diào)；b.MPS2糖酵解亞型，特點(diǎn)是癌細(xì)胞碳水化合物和核苷酸的代謝上調(diào)；c.MPS3混合亞型，兼具以上兩種亞型的特點(diǎn)［4］。該研究提示針對(duì)不同代謝表型作為TNBC精準(zhǔn)治療的潛在策略。對(duì)于非轉(zhuǎn)移性乳腺癌，治療的主要目標(biāo)是根除乳腺和區(qū)域淋巴結(jié)的腫瘤，防止轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。非轉(zhuǎn)移性乳腺癌的局部治療包括手術(shù)切除和腋窩淋巴結(jié)的取樣或切除，同時(shí)考慮術(shù)后放射治療［5］。系統(tǒng)治療可以是術(shù)前（新輔助治療）、術(shù)后（輔助治療）或兩者兼用。對(duì)于預(yù)后較差以及目前治療困難的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，治療目標(biāo)是延長(zhǎng)生命和緩解癥狀。局部治療方式（手術(shù)和放射）通常只用于轉(zhuǎn)移性疾病的緩解治療［6］。

2 脂質(zhì)代謝異常是癌癥重要標(biāo)志之一

癌細(xì)胞的一個(gè)共同特征是它們通過(guò)代謝重編程以維持細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂和存活所需的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）和大分子生產(chǎn)的能力。脂質(zhì)是一組高度復(fù)雜的生物分子，不僅構(gòu)成生物膜的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，還作為信號(hào)分子和能量來(lái)源發(fā)揮作用［7］。脂質(zhì)代謝是脂質(zhì)在體內(nèi)合成、分解和代謝等生理過(guò)程。有研究表明，癌細(xì)胞可以利用脂質(zhì)代謝來(lái)支持其快速增殖、存活、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移，脂質(zhì)合成或攝取增強(qiáng)也有助于癌細(xì)胞快速生長(zhǎng)和腫瘤形成［8］。脂質(zhì)代謝水平隨著不同腫瘤的發(fā)展而變化，其異常變化有可能對(duì)疾病變化、預(yù)后等有指導(dǎo)意義。研究癌細(xì)胞中的脂質(zhì)代謝異常，探索脂質(zhì)代謝對(duì)癌癥的影響。本文就乳腺癌細(xì)胞中脂肪酸、甘油三酯、膽固醇代謝和相關(guān)信號(hào)通路調(diào)控脂質(zhì)代謝的進(jìn)展作一綜述。

3 乳腺癌中脂肪酸代謝的異常

脂肪酸代謝失調(diào)被認(rèn)為在包括乳腺癌在內(nèi)的許多不同癌癥的惡性轉(zhuǎn)化中扮演著重要作用。參與脂肪酸合成和氧化的關(guān)鍵代謝酶在乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲中起著關(guān)鍵作用。脂肪酸代謝包括多種途徑，包括脂肪酸運(yùn)輸、以甘油三酸酯和膽固醇酯的形式儲(chǔ)存在脂質(zhì)小滴中、從磷脂和甘油三酸酯中動(dòng)員、脂肪酸氧化等。在大多數(shù)人體組織中，細(xì)胞對(duì)脂肪酸的需求一般是通過(guò)利用膳食中的脂肪酸來(lái)滿足的，脂肪酸從頭合成的途徑是不重要的，但例外的是肝臟和乳腺，其次是脂肪組織。脂肪酸從頭合成途徑在正常組織與癌癥組織中的重要性不同，使其成為一個(gè)有吸引力的治療目標(biāo)［9］。除了從頭合成脂肪酸外，癌細(xì)胞還可以通過(guò)攝取飲食中的脂質(zhì)或攝取與癌癥相關(guān)的脂肪細(xì)胞釋放的外源脂肪酸來(lái)獲得所需的脂肪酸［10］。本節(jié)主要介紹調(diào)節(jié)脂肪酸代謝相關(guān)酶的基因在乳腺癌中的異常作用及相關(guān)研究進(jìn)展。圖1 為乳腺癌中脂肪酸、甘油三酯、膽固醇代謝途徑。

3.1 脂肪酸合成

腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)性狀和能量代謝機(jī)制與正常細(xì)胞不同。研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤生長(zhǎng)增殖所需的脂肪酸主要來(lái)源于從頭合成途徑，且脂肪酸合成和氧化代謝相關(guān)的重要酶類在腫瘤組織中過(guò)度表達(dá)而在正常組織中不表達(dá)或低表達(dá)［11］。在乳腺癌中參與脂肪酸合成的檸檬酸ATP 酶（ATP citrate lyase，ACLY） 的過(guò)度表達(dá)或活性增強(qiáng)與腫瘤進(jìn)展相關(guān)［12］。ACLY 表達(dá)的降低了腫瘤細(xì)胞的活力，抑制了腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移［13］。脂肪酸限速酶乙酰輔酶A羧化酶（acetyl?CoA carboxylase alpha，ACACA）在乳腺癌中高度表達(dá)，ACACA耗竭會(huì)減少脂肪酸的合成，并誘導(dǎo)乳腺腫瘤細(xì)胞的凋亡，但不會(huì)誘導(dǎo)非惡性細(xì)胞的凋亡［14］。硬脂酰輔酶A 去飽和酶（stearoyl?CoA desaturase，SCD）在癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，SCD 通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，阻止細(xì)胞周期和防止遷移來(lái)控制乳腺癌細(xì)胞的增殖，但是SCD 抑制劑的抗腫瘤作用可以被外源油酸逆轉(zhuǎn)［15］。作為調(diào)控脂肪酸合成調(diào)控的重要轉(zhuǎn)錄因子甾醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子1（sterol regulatory element binding transcription factor 1，SREBP1）在乳腺癌中過(guò)度表達(dá)，并與乳腺癌更差的臨床結(jié)果密切相關(guān)，SREBP1能促進(jìn)乳腺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［16］。最新研究發(fā)現(xiàn)，脂肪酸合酶（fatty acid synthase，F(xiàn)ASN）的表達(dá)對(duì)于脂質(zhì)合成和維持棕櫚酸酯水平是必要的，特別是在沒有外源性脂質(zhì)的環(huán)境中。脂肪酸合成是乳腺腫瘤生長(zhǎng)所必需的，F(xiàn)ASN可作為乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的潛在治療靶標(biāo)［17］。

3.2 脂肪酸氧化

脂肪酸β 氧化（fatty acid β?oxidation，F(xiàn)AO）是脂肪酸的改造過(guò)程，通過(guò)FAO 可以將長(zhǎng)鏈脂肪酸改造成長(zhǎng)度適宜的脂肪酸，供機(jī)體代謝所需。?；o酶A 氧化酶2（acyl?CoA oxidase 2，ACOX2）是發(fā)生在過(guò)氧體中的支鏈、長(zhǎng)鏈脂肪酸β氧化過(guò)程中的限速酶。一個(gè)變異轉(zhuǎn)錄本ACOX2?i9的表達(dá)和翻譯已被證實(shí)在ER 陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞系中受到雌激素的調(diào)控，敲除該酶會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞活力下降［18］。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1B（carnitine palmitoyltransferase 1B，CPT1B）是編碼FAO 的關(guān)鍵酶。JAK/STAT3調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，抑制JAK/STAT3 能阻止乳腺癌干細(xì)胞的自我更新和各種脂質(zhì)代謝基因包括CPT1B基因的表達(dá)，STAT3?CPT1B?FAO 途徑可促進(jìn)癌細(xì)胞干性和化療抗性，阻斷FAO 可使癌細(xì)胞對(duì)化療重新敏感，并在體內(nèi)抑制小鼠乳腺腫瘤的癌癥干細(xì)胞［19］。

3.3 脂肪酸攝取

CD36 分子調(diào)控脂質(zhì)的攝取，并且參與了多種轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞膜表面的脂肪酸攝入，包括黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和卵巢癌；當(dāng)CD36表達(dá)被敲低，腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移行為在小鼠模型中完全停止［20］。CD36在腫瘤浸潤(rùn)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中表達(dá)水平更高，抑制CD36 可阻斷調(diào)節(jié)T 細(xì)胞對(duì)腫瘤微環(huán)境的適應(yīng)，增強(qiáng)抗腫瘤活性［21］。

Fig.1 Fatty acid，triglyceride and cholesterol metabolic pathways in breast cancer圖1 乳腺癌中脂肪酸、甘油三酯、膽固醇代謝途徑

總之，腫瘤細(xì)胞異常脂肪酸代謝特異性表型逐漸引起人們高度重視，探索異常脂肪酸代謝在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用，以及通過(guò)靶向脂肪酸代謝途徑治療惡性腫瘤的策略正備受關(guān)注。

4 乳腺癌甘油三酯代謝的異常

甘油三酯是人體脂肪組織和血脂的主要成分。在乳腺癌中，甘油三酯代謝酶存在異常表達(dá)，本節(jié)介紹甘油三酯代謝關(guān)鍵酶在乳腺癌中的異常表達(dá)及相關(guān)研究進(jìn)展。

4.1 甘油三酯合成

甘油三酯是通過(guò)兩個(gè)主要途徑合成的，磷酸甘油途徑和單?；视屯緩?。磷酸甘油途徑是大多數(shù)細(xì)胞類型所利用的主要途徑。通過(guò)逐步添加脂肪?；蓪?shí)現(xiàn)3?磷酸甘油的酰化，每個(gè)脂肪酰基均由不同的酶催化。相比之下，單?；视屯緩街饕谛∧c中發(fā)揮作用，由源自膳食脂肪的單?；视蜕筛视腿ァ８视腿ズ铣苫蚋视?3?磷酸?；D(zhuǎn)移酶（glycerol?3?phosphate acyltransferase，GPAM）在乳腺癌中的表達(dá)明顯升高。基于脂質(zhì)組分析發(fā)現(xiàn)，GPAM蛋白陽(yáng)性的腫瘤中磷脂，尤其是磷脂酰膽堿的含量明顯升高。GPAM在人類乳腺癌中與細(xì)胞代謝相關(guān)變化有關(guān)，特別是增加磷脂的合成［22］。 甘 油?3?磷 酸 酰 轉(zhuǎn) 移 酶2 （glycerol?3?phosphate acyltransferase 2，GPAT2）在乳腺癌中表達(dá)顯著上調(diào)，GPAT2 敲除降低了乳腺癌細(xì)胞增殖、錨定獨(dú)立生長(zhǎng)、遷移和腫瘤發(fā)生性［22］。Lipin1（LPIN1）是一種磷脂酸磷酸酶，催化磷脂酸向二酰甘油的轉(zhuǎn)化，這是甘油三酯合成的倒數(shù)第二步。其在乳腺癌中高度表達(dá)，敲除LPIN1可抑制乳腺癌細(xì)胞增殖和遷移［23］。有研究表明，原癌基因Src介導(dǎo)的LPIN1酪氨酸磷酸化與人乳腺癌的惡性腫瘤和較差的預(yù)后密切相關(guān)［24］。

4.2 甘油三酯降解

脂肪組織中的甘油三酯在一系列脂肪酶的作用下，分解生成甘油和脂肪酸，并釋放供應(yīng)能量。G0/G1 轉(zhuǎn)換基因2（G0/G1 switch gene 2，G0S2）參與甘油三酯降解。還有研究表明，在三陰性乳腺癌中G0S2的表達(dá)高度上調(diào)，G0S2表達(dá)影響乳腺癌的侵入性表型和不良預(yù)后。抑制G0S2 可抑制侵入性乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵入性［25］。甘油三酯酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）是甘油三酯降解的限速酶之一。肺部間充質(zhì)細(xì)胞顯著上調(diào)中性粒細(xì)胞脂滴相關(guān)基因，包括G0S2 的表達(dá)，這些上調(diào)的ATGL 抑制因子反過(guò)來(lái)抑制ATGL 的酶活性，導(dǎo)致肺部中性粒細(xì)胞中甘油三酯的累積［26］。中性粒細(xì)胞特異性敲除ATGL增強(qiáng)了細(xì)胞的脂質(zhì)積累，并顯著促進(jìn)體內(nèi)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移，為乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的臨床干預(yù)提供新的靶點(diǎn)［26］?？偟膩?lái)說(shuō)，甘油三酯代謝調(diào)控著癌細(xì)胞生長(zhǎng)，研究甘油三酯代謝機(jī)制可作為治療乳腺癌潛在新的思路。

5 乳腺癌中膽固醇代謝的異常

膽固醇是生物膜的重要組成部分，由甲羥戊酸途徑中的類異戊二烯前體產(chǎn)生。甲羥戊酸途徑催化兩個(gè)碳單元從乙?；o酶A 依次縮合形成3?羥基?3?甲基戊二酰輔酶A，隨后被還原成甲羥戊酸酯［26］。膽固醇代謝異常在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用［27］。本節(jié)重點(diǎn)介紹膽固醇合成酶在乳腺癌中的異常表達(dá)情況及相關(guān)研究進(jìn)展。

角鯊烯環(huán)氧化酶（squalene epoxidase，SQLE）是催化固醇生物合成的第一個(gè)氧合步驟，被認(rèn)為是膽固醇合成的限速酶之一。有研究發(fā)現(xiàn)其與一種新型的lncRNA（命名為lnc030）共同作用，可作為乳腺癌治療的有效靶點(diǎn)［28］。NAD（P）依賴性類固醇脫氫酶樣化合物（NAD（P）dependent steroid dehydrogenase?like，NSDHL）基因編碼的蛋白質(zhì)定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，參與膽固醇生物合成。在乳腺癌細(xì)胞系中敲低NSDHL，觀察到總膽固醇水平顯著降低，細(xì)胞的生存能力、克隆形成、遷移和侵襲能力顯著下降［29］。乳腺癌組織與正常組織相比，NSDHL表達(dá)水平顯著較高；NSDHL高表達(dá)與低表達(dá)相比，乳腺癌尤其三陰性乳腺癌患者生存結(jié)局顯著較差、死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著較高［30］。NSDHL作為乳腺癌的治療靶點(diǎn)的用途還需進(jìn)一步研究明確。3?羥基?3?甲基戊二酰輔酶A 合成酶1（3?hydroxy?3?methylglutaryl?CoA synthase 1，HMGCS1）其相關(guān)通路包括固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）信號(hào)傳導(dǎo)和萜類骨架生物合成。HMGCS1 作為一種潛在的靶點(diǎn)，對(duì)腔隙性和基底性乳腺癌亞型中的甲羥戊酸代謝失調(diào)很重要［31］。因此使用藥物抑制HMGCS1可能是乳腺癌患者的一種新型治療方法。這些發(fā)現(xiàn)表明，在乳腺癌細(xì)胞中膽固醇代謝異常，其對(duì)癌細(xì)胞存活起著作用。

6 脂質(zhì)代謝相關(guān)信號(hào)通路在乳腺癌中的研究進(jìn)展

細(xì)胞需要對(duì)環(huán)境作出適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)，才能使其生存、維持和生長(zhǎng)。細(xì)胞外信使分子與同種細(xì)胞受體結(jié)合，將外界刺激傳遞到細(xì)胞內(nèi)部。受體的激活引發(fā)一系列下游信號(hào)事件，導(dǎo)致基因表達(dá)的改變。這種將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核的過(guò)程在癌細(xì)胞中是失調(diào)的。本節(jié)主要介紹在乳腺癌中脂代謝相關(guān)的信號(hào)通路研究進(jìn)展。圖2 為文中介紹的Notch、Hippo、Hedgehog、Wnt、mTOR 信號(hào)通路對(duì)脂代謝的調(diào)控。

6.1 Notch信號(hào)通路

Notch信號(hào)是通過(guò)Notch配體與Notch受體的結(jié)合而啟動(dòng)的，是由細(xì)胞與細(xì)胞之間的接觸介導(dǎo)的。Notch信號(hào)通路活化可促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生［32］。雖然沒有直接證據(jù)指出FAO對(duì)Notch信號(hào)的影響，但研究發(fā)現(xiàn)Notch1協(xié)調(diào)FAO調(diào)節(jié)肝臟的脂質(zhì)積累［33］和靜止內(nèi)皮細(xì)胞的氧化還原平衡［34］。Notch的信號(hào)傳導(dǎo)還可由細(xì)胞膜的脂質(zhì)成分來(lái)調(diào)控［35］，還有研究發(fā)現(xiàn)膽固醇外流調(diào)控Notch1 的啟動(dòng)子，在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控Notch信號(hào)通路的活性，進(jìn)而調(diào)控造血干細(xì)胞的形成和分化［36］。這些表明Notch信號(hào)通路與脂代謝存在一定的聯(lián)系，尤其其在癌癥中的機(jī)制還有待繼續(xù)深入研究，這可能為治療癌癥提供新的思路或靶點(diǎn)。

Fig.2 Regulation of lipid metabolism by Notch，Hippo，Hedgehog，Wnt，and mTOR signaling pathways圖2 Notch、Hippo、Hedgehog、Wnt、mTOR信號(hào)通路對(duì)脂代謝的調(diào)控

6.2 Hippo信號(hào)通路

Hippo信號(hào)通路主要由上游的激酶復(fù)合物、下游的轉(zhuǎn)錄輔因子YAP/TAZ 和轉(zhuǎn)錄因子TEADs 組成。Hippo信號(hào)通路在維持器官大小和組織穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)重要的作用。Hippo信號(hào)通路的異常失活或下游效應(yīng)因子的過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度增殖從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。Hippo信號(hào)與脂質(zhì)代謝有密切的聯(lián)系。脂肪細(xì)胞中Hippo信號(hào)通路轉(zhuǎn)錄輔助因子磷脂?賴氨酸磷脂轉(zhuǎn)酰酶在飲食脂肪刺激下直接被上調(diào)，TAZ敲除改變了一系列分泌蛋白的表達(dá)譜，并削弱了脂肪細(xì)胞的腫瘤支持功能，從而影響乳腺腫瘤的生長(zhǎng)，并且發(fā)現(xiàn)脂肪組織中TAZ 蛋白的高表達(dá)也與三陰性乳腺癌患者的不良預(yù)后相關(guān)［37］。研究發(fā)現(xiàn)，SCD1參與了肺癌Hippo途徑的調(diào)控，該研究還發(fā)現(xiàn)脂肪酸代謝是肺癌干細(xì)胞的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素［38］。SREBP 和戊二烯酸鹽途徑可以調(diào)控Hippo信號(hào)通路活性，對(duì)于乳腺癌細(xì)胞的增殖有重要作用［39］。

6.3 Hedgehog信號(hào)通路

Hedgehog信號(hào)通路（HH）接收系統(tǒng)由直接與HH 結(jié)合的十二次跨膜蛋白Patching（PTC）和跨質(zhì)膜轉(zhuǎn)導(dǎo)HH 信號(hào)的七次跨膜蛋白Smoothened（SMO）家族組成。Hedgehog 信號(hào)通路中PTCH1、GLI 家族鋅指1（GLI family zinc finger 1，Gli1）、GLI 家族鋅指2（GLI family zinc finger 2，Gli2）在人乳腺干細(xì)胞中高度表達(dá)，HH的激活能增強(qiáng)乳腺癌干細(xì)胞自我更新能力［40］。三陰性乳腺癌中的部分腫瘤細(xì)胞能夠通過(guò)旁分泌HH蛋白來(lái)刺激腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞合成生長(zhǎng)因子，從而以旁分泌的方式使腫瘤細(xì)胞發(fā)生干細(xì)胞化，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤耐藥［41］。脂質(zhì)代謝可以調(diào)節(jié)Hedgehog 信號(hào)通路［42］，膽固醇能共價(jià)修飾Hedgehog 及其下游的SMO 蛋白［43］，氧化膽固醇可以激活SMO 從而激活HH 信號(hào)通路［44］。

6.4 Wnt信號(hào)通路

Wnt信號(hào)通路是由Wnt配體與跨膜受體形成的異質(zhì)二聚體復(fù)合體結(jié)合而啟動(dòng)的。Wnt信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)主要通過(guò)兩條通路進(jìn)行傳遞，包括經(jīng)典Wnt/β?catenin信號(hào)通路和“非經(jīng)典”的信號(hào)通路，而后者包含Wnt/Ca2+（鈣）通路和Wnt/PCP（平面細(xì)胞極性）通路［45］。Wnt/β?catenin 通路主要調(diào)控發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞的命運(yùn)，而Wnt/PCP通路的主要功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架組織；Wnt/Ca2+途徑的生物學(xué)功能尚不清楚［45］。目前多數(shù)研究圍繞經(jīng)典Wnt/β?catenin 信號(hào)通路進(jìn)行，而“非經(jīng)典”信號(hào)通路的機(jī)制尚不明確。Wnt信號(hào)通路與癌細(xì)胞的代謝重編程有關(guān)［46］，β?catenin在乳腺癌細(xì)胞的代謝和能量平衡調(diào)節(jié)中起重要作用［47］，Wnt 信號(hào)通路持續(xù)激活導(dǎo)致脂肪積累［48］。

6.5 mTOR信號(hào)通路

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一種非典型的絲氨酸/蘇氨酸激酶，mTOR信號(hào)通路在多種疾病中扮演著重要角色，可以促進(jìn)物質(zhì)代謝、參與細(xì)胞凋亡、自噬等［49］。mTOR 形成兩個(gè)結(jié)構(gòu)和功能上不同的多蛋白復(fù)合物，mTORC1 和mTORC2，它們對(duì)應(yīng)于整個(gè)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中的兩個(gè)主要分支。自從mTOR被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，許多研究已經(jīng)揭示了mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)如何重新編程代謝，以從環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)來(lái)源獲取營(yíng)養(yǎng)，從而產(chǎn)生ATP 以及合成大分子的中間產(chǎn)物［50］。mTOR調(diào)節(jié)SREBP和其他脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)器和效應(yīng)，mTOR抑制劑可以阻斷與脂肪生成有關(guān)的基因的表達(dá)，并阻止SREBP 的核積聚［51］。mTORC1 也可通過(guò)LPIN1 的負(fù)調(diào)控來(lái)調(diào)節(jié)SREBP，在包括雷帕霉素敏感和不敏感位點(diǎn)在內(nèi)的多個(gè)磷酸位點(diǎn)上，脂質(zhì)被mTORC1磷酸化，當(dāng)磷酸化時(shí)，LPIN1在細(xì)胞核中積聚并抑制SREBP依賴的基因轉(zhuǎn)錄［51］。目前抑制mTOR途徑的策略和可以更有效地阻斷關(guān)鍵代謝途徑和其他控制代謝的信號(hào)分子的聯(lián)合治療。聯(lián)合脂肪酸合成和mTOR抑制劑有望為腫瘤患者提供益處。乳腺癌中mTORC1抑制劑雷帕霉素和FASN抑制劑的臨床前試驗(yàn)顯示出協(xié)同效應(yīng)［52］。

已知的癌癥干細(xì)胞相關(guān)信號(hào)途徑，如Notch、Hippo、Wnt 和Hedgehog，都與脂質(zhì)代謝有密切關(guān)系，因此脂質(zhì)代謝已被指出是抑制癌癥干細(xì)胞和治療癌癥的有希望的治療目標(biāo)，并且由于該途徑中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子相對(duì)簡(jiǎn)單和可操作性，脂肪酸和膽固醇代謝的治療目標(biāo)有助于在體內(nèi)和體外抑制癌癥干細(xì)胞和減少化療抗性方面取得一些令人印象深刻的進(jìn)展。

7 脂質(zhì)代謝異常在癌癥中的作用

脂代謝的分子異質(zhì)性調(diào)控在乳腺癌中也很好地體現(xiàn)出來(lái)［53］。乳腺癌包括多種不同的分子亞型。受體陽(yáng)性（receptor?positivebreast cancers，RPBC）和三陰性乳腺癌之間的mRNA表達(dá)比較分析顯示，這些亞型之間在脂質(zhì)的獲取、儲(chǔ)存和氧化方面存在明顯的差異［54］。TNBC 中ACSL4 的過(guò)度表達(dá)與花生四烯酸代謝增強(qiáng)有關(guān)，花生四烯酸可作為環(huán)氧化酶2（cyclo?oxygenase 2，COX2）的底物用于前列腺素合成。與RPBC相比，脂滴協(xié)調(diào)合成促炎癥的前列腺素可能反過(guò)來(lái)導(dǎo)致TNBC中普遍觀察到的更具侵略性的表型［54］。有研究根據(jù)不同代謝通路分型的特異性代謝特征將三陰型乳腺癌分為3種不同的代謝表型，研究結(jié)果表明，相較于其他亞型，脂質(zhì)合成型三陰性乳腺癌對(duì)于脂肪酸合成酶抑制劑相對(duì)敏感，而糖酵解型三陰性乳腺癌則對(duì)于糖酵解通路抑制劑相對(duì)敏感；還發(fā)現(xiàn)，在抑制了糖酵解型三陰性乳腺癌的乳酸脫氫酶活性之后，這一類三陰性乳腺癌可以對(duì)免疫治療產(chǎn)生一定的敏感性［4］?？偟膩?lái)說(shuō)，與其將脂質(zhì)平衡失調(diào)視為癌細(xì)胞的一般特征，不如了解這種變化的分子亞型、組織和整個(gè)腫瘤微環(huán)境背景，這無(wú)疑將導(dǎo)致更好的分層方法和有針對(duì)性地應(yīng)用阻斷參與脂質(zhì)代謝的特定途徑的代謝抑制劑［55］。

對(duì)乳腺癌組織和細(xì)胞的代謝研究發(fā)現(xiàn)了幾種代謝酶、通量和介質(zhì)的變化，典型地反映了糖酵解、三羧酸循環(huán)活性、谷氨酰胺分解和脂質(zhì)生物合成途徑的增強(qiáng)，這種代謝改變根據(jù)乳腺癌亞型和分級(jí)而不同，同時(shí)也取決于乳腺癌細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中存在的非腫瘤基質(zhì)細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和一些免疫細(xì)胞）之間的相互作用［56］。乳腺癌細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境在養(yǎng)分利用和代謝調(diào)節(jié)水平上存在競(jìng)爭(zhēng)和共生關(guān)系，這種復(fù)雜的代謝相互作用影響腫瘤逃避免疫監(jiān)視機(jī)制，并參與腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移［56］。這些研究揭示了乳腺癌腫瘤微環(huán)境與脂代謝之間的關(guān)系，深入了解腫瘤中的代謝相互作用有可能揭示抗腫瘤治療中的潛在藥理學(xué)靶點(diǎn)。

脂肪酸、甘油三酯和膽固醇這3種經(jīng)典脂質(zhì)在癌細(xì)胞和腫瘤中急劇增加并積極生物合成，但癌細(xì)胞的脂質(zhì)代謝在很大程度上仍然是未知的，仍然需要不斷探索。脂質(zhì)代謝由細(xì)胞中的復(fù)雜信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)，非常復(fù)雜。通過(guò)不同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，或在不同條件下相同的脂質(zhì)分子可以產(chǎn)生不同的代謝物。理解和研究癌細(xì)胞中脂質(zhì)代謝的信號(hào)途徑可以為治療癌癥提供合適的靶標(biāo)，并確定不同脂質(zhì)分子的功能可以為臨床評(píng)估產(chǎn)生新的抗癌藥物。顯然，更好地了解癌癥治療和細(xì)胞凋亡的脂質(zhì)代謝需要進(jìn)一步闡明和調(diào)查，以開發(fā)未來(lái)癌癥治療的新方法。

在本文中主要介紹了脂肪酸、甘油三酯和膽固醇這3種脂質(zhì)， 以 及Notch、 Hippo、 Wnt、Hedgehog和mTOR 5種信號(hào)通路與脂代謝在乳腺癌和癌癥中的研究進(jìn)展，文中揭示了脂代謝相關(guān)蛋白、基因、通路在乳腺癌中的作用和發(fā)現(xiàn)，并提出了目前研究的不足和研究的新方向，希望本文能為大家?guī)?lái)新的研究思路，在癌癥研究中得到突破。相信在不久的將來(lái)，可以通過(guò)探索脂質(zhì)代謝相關(guān)基因、信號(hào)通路以及與其他代謝途徑的聯(lián)合作用，研發(fā)出新的治療靶點(diǎn)，開發(fā)新藥物，減輕乳腺癌患者的痛苦，推動(dòng)癌癥探索進(jìn)入新里程。