牛德紅 孫玉梅 于法常

(濟(jì)南市第五人民醫(yī)院腫瘤血液科 濟(jì)南 250022)

肺癌作為病因尚未徹底明確的高發(fā)性惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)呈復(fù)雜化，早期無(wú)任何不適，或是癥狀、體征表現(xiàn)缺乏特異性，多數(shù)患者確診時(shí)病情已進(jìn)展至晚期，臨床患病率與病死率較高[1]。臨床當(dāng)前針對(duì)晚期肺癌多以化療為主，如順鉑聯(lián)合培美曲塞、順鉑聯(lián)合多西紫杉醇、順鉑聯(lián)合吉西他濱等以鉑類(lèi)化療藥物為基礎(chǔ)的一線化療方案，能緩解肺癌癥狀，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[2-3]。但因不同個(gè)體對(duì)所用化療藥物的耐受性及敏感性有所差異，臨床整體治療效果欠佳。隨著近年生物醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，靶向藥物逐漸應(yīng)用于肺癌的治療當(dāng)中。貝伐珠單抗作為人源化單克隆抗體，是臨床當(dāng)前治療非小細(xì)胞肺癌、腎癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤的典型靶向藥物，可對(duì)患者體內(nèi)血管表皮生長(zhǎng)因子等細(xì)胞因子表達(dá)實(shí)施有效拮抗，減少或阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，預(yù)防腫瘤組織血管新生，達(dá)到抗腫瘤目的[4]。鑒于此，本研究對(duì)貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑化療治療晚期肺癌的療效、安全性實(shí)施分析，探討其對(duì)患者腫瘤標(biāo)志物及T淋巴細(xì)胞亞群的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月-2021年12月于本院接受診治的92例晚期肺癌患者為研究對(duì)象，均是自愿參與，且通過(guò)院倫理委員會(huì)審批。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各46例。對(duì)照組中男27例，女19例；年齡32～76歲，平均年齡(49.85±7.27)歲；臨床TNM分期：Ⅲb期31例，Ⅳ期15例。觀察組中男26例，女20例；年齡33～77歲，平均年齡(50.28±7.16)歲；臨床TNM分期：Ⅲb期30例，Ⅳ期16例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》[5]中的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)與病理活檢明確是晚期肺癌；(2)存在正常的骨髓造血功能；(3)患者簽訂知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并器質(zhì)性疾病、免疫系統(tǒng)疾病、活動(dòng)性結(jié)核、感染性疾病及其他惡性腫瘤；(2)入院前15d內(nèi)行免疫抑制等相關(guān)治療；(3)存有精神疾患，難以完全配合研究者；(4)既往有藥物過(guò)敏、手術(shù)治療史。兩組一般資料相比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，有可對(duì)比性。

1.2 方法

(1)對(duì)照組：給予患者順鉑(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023461)聯(lián)合培美曲塞(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060672)或多西他賽(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031244)化療。將500mg/m2培美曲塞溶于250mL的0.9%氯化鈉注射液中混勻，在治療第1d靜滴，1次/d；將75mg/m2多西他賽注射液注入0.9%氯化鈉注射液(250mL)后充分搖勻，于患者治療第1d靜滴，1次/d；將75mg/m2順鉑注射液與0.9%氯化鈉注射液混勻，在治療第1d或分次于第1～3d靜脈滴注，1次/d。于化療期間提供止吐、抗敏和水化等相關(guān)對(duì)癥處理，3周記作1個(gè)治療周期，持續(xù)化療3個(gè)周期。(2)觀察組：在對(duì)照組化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗(瑞士羅氏制藥有限公司，進(jìn)口藥品JS20160090，規(guī)格4mL∶100mg)治療，將7.5mg/kg貝伐珠單抗注射液溶于0.9%氯化鈉注射液中，混勻后靜脈滴注，1次/d。3周記作1個(gè)治療周期，給予患者持續(xù)治療3個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)近期療效按實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[6]：完全緩解：治療后影像學(xué)檢查能見(jiàn)腫瘤病灶基本消失，且未見(jiàn)新病灶，維持此狀態(tài)超過(guò)4周；部分緩解：治療后肺癌基線病灶的長(zhǎng)徑總和減少30%以上，且維持時(shí)間超過(guò)4周；穩(wěn)定：治療后肺癌基線病灶的長(zhǎng)徑總和減少30%以下，或是擴(kuò)大20%以下；進(jìn)展：治療后肺癌基線病灶的長(zhǎng)徑總和擴(kuò)增20%以上，或是發(fā)現(xiàn)新病灶。總緩解率為完全緩解率、部分緩解率之和。(2)腫瘤標(biāo)志物：治療前后在患者空腹條件下抽取3mL外周靜脈血，行3 000r/min離心處理10min，留取上層血清，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對(duì)細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)及糖類(lèi)抗原125(CA125)水平進(jìn)行檢測(cè)，嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)要求開(kāi)展操作。(3)T淋巴細(xì)胞亞群：治療前后在患者空腹條件下抽取4ml外周靜脈血，行3 000r/min離心處理10min，留取上層血清，經(jīng)流式細(xì)胞儀對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+實(shí)施檢測(cè)。(4)不良反應(yīng)：涉及胸痛、胃腸道不適、發(fā)熱、白細(xì)胞減少、皮膚反應(yīng)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 近期療效

觀察組的疾病總緩解率較對(duì)照組更高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的近期療效對(duì)比[n(%)]

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物

相比于治療前，治療后兩組患者血清CYFRA21-1、CEA、CA125水平均降低，且觀察組較對(duì)照組更低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比

2.3 T淋巴細(xì)胞亞群

與治療前相比，兩組患者治療后CD3+、CD4+、CD8+均降低，但觀察組高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)對(duì)比

2.4 不良反應(yīng)

對(duì)照組治療期間出現(xiàn)胸痛2例、胃腸道不適6例、發(fā)熱3例、白細(xì)胞減少3例；觀察組治療期間發(fā)生胸痛、白細(xì)胞減少、發(fā)熱、皮膚反應(yīng)各1例，胃腸道反應(yīng)2例。觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率[13.04%(6/46)]較對(duì)照組[30.43%(14/46)]更低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=4.089，P=0.043)。

3 討論

順鉑作為非特異性一線化療藥物，能將糖基化氧結(jié)合鉑過(guò)程阻斷，誘導(dǎo)水結(jié)合鉑，對(duì)腫瘤細(xì)胞的遺傳物質(zhì)相關(guān)復(fù)制過(guò)程、分裂過(guò)程進(jìn)行抑制，從而有效阻止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖與轉(zhuǎn)移[7-8]。但順鉑作為細(xì)胞毒性藥物，會(huì)對(duì)機(jī)體功能造成影響，導(dǎo)致免疫抑制等，致使患者化療耐受性降低，不利于病情的穩(wěn)定控制[9]。

貝伐珠單抗作為血管新生阻斷劑，能和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的特定受體產(chǎn)生明顯的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，將血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子有關(guān)受體有效激活，對(duì)腫瘤組織血管新生或內(nèi)皮細(xì)胞分裂等進(jìn)行阻斷，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[10-11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后疾病總緩解率(58.70%)高于對(duì)照組(36.96%)，血清CYFRA21-1、CEA、CA125水平低于對(duì)照組；與治療前相比，兩組治療后T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)CD3+、CD4+、CD8+均降低，但觀察組高于對(duì)照組；提示晚期肺癌行貝伐珠單抗復(fù)合順鉑治療能獲得確切的近期療效，使血清腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)下調(diào)，改善順鉑化療對(duì)機(jī)體免疫功能的影響。戴麗等[12]研究結(jié)果指出，貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑化療，能有效提高疾病治療總緩解率，降低非小細(xì)胞肺癌患者血清CEA、CA125等腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平，減輕機(jī)體免疫抑制，與本研究結(jié)果具一致性。究其原因?yàn)樨惙ブ閱慰鼓軐┙M織相關(guān)營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)渠道切斷，疏通并修正異常血管，提高癌組織中順鉑藥物濃度，強(qiáng)化抗癌效果，降低腫瘤標(biāo)志物表達(dá)。貝伐珠單抗與順鉑聯(lián)合治療，能調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)表達(dá)，改善機(jī)體免疫抑制狀態(tài)，使機(jī)體識(shí)別及消殺突變細(xì)胞相關(guān)敏感性增強(qiáng)，進(jìn)一步防止疾病進(jìn)展。本研究亦發(fā)現(xiàn)，觀察組的不良反應(yīng)總發(fā)生率較對(duì)照組更低，說(shuō)明晚期肺癌行貝伐珠單抗+順鉑聯(lián)合治療的安全性較高，易被患者接受。分析可能是貝伐珠單抗聯(lián)合化療可改善機(jī)體免疫功能，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體抗病能力和化療耐受性，故不良反應(yīng)較少。但本研究納入樣本量較少，且未對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行分析，研究結(jié)果可能有所偏倚，后期可進(jìn)行大樣本研究，并延長(zhǎng)觀察時(shí)間，旨在為臨床提供更為可靠的指導(dǎo)。

綜上所述，晚期肺癌患者行貝伐珠單抗與順鉑聯(lián)合治療能獲得確切的近期療效，下調(diào)腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，減少化療對(duì)免疫功能造成影響，安全可靠，可用于臨床推廣。