陳 璐 關(guān)潤年 周素珠

(1.開平市中心醫(yī)院腫瘤一區(qū) 江門 529300；2.開平市中心醫(yī)院消化科 江門 529300)

乳腺癌是一種惡性腫瘤，常見于女性，是女性死亡的最常見原因，好發(fā)于40到60歲的絕經(jīng)前后的婦女[1]。乳腺癌是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，根據(jù)組織學(xué)特征把它分為激素受體陽性、人表皮生長因子受體-2過表達(dá)(HER2+)和三陰性乳腺癌(TNBC)[2]。有研究表明，約有20%～25%的患者為HER2陽性的類型的乳腺癌患者[3]。而在臨床應(yīng)用中，檢測乳腺癌的指標(biāo)主要有以下3種：糖類抗原153(CA153)、糖類抗原125(CA125)、癌胚抗原CEA。其中CA153診斷乳腺癌的靈敏度高于80%。其他兩種檢測指標(biāo)靈敏度僅有20%，所以在臨床上CA153主要是乳腺癌的檢測指標(biāo)及預(yù)后情況，且有研究證實HER2也是乳腺癌預(yù)后判斷的重要因素[4]。

激素反應(yīng)性乳腺癌的主要治療手段是內(nèi)分泌治療，以雌激素受體(ER)和HER2為靶點的藥物，如他莫昔芬和曲妥珠單抗已廣泛成為治療乳腺癌的藥物。曲妥珠單抗是治療HER2陽性乳腺癌的重要靶向藥物，也是目前臨床應(yīng)用首選的藥物。帕妥珠單抗于2019年才正式進(jìn)入臨床應(yīng)用，成為治療HER2陽性乳腺癌的新的治療藥物，也是對曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌的重要補充藥物[5]。本研究主要針對曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗靶向治療在HER2陽性早期乳腺癌的臨床療效及預(yù)后進(jìn)行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月-2019年8月我院收治的通過納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出符合要求的126例HER2陽性乳腺癌患者為研究對象，依據(jù)治療方式的不同，分為曲妥珠單抗治療組(對照A組)、帕妥珠單抗治療組(對照B組)、曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療組(試驗組)各42例。年齡30～70歲，平均年齡(52.01±15.20)，分為曲妥珠單抗組(對照A組)，平均年齡(51.91±14.32)歲，絕經(jīng)21例、未絕經(jīng)21例，分期：I期8例、II期12例、III期16例、IV期6例；帕妥珠單抗組(對照B組)，平均年齡(52.11±15.34)歲，絕經(jīng)23例、未絕經(jīng)19例，分期：I期10例、II期12例、III期15例、IV期5例；曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗組(試驗組)，平均年齡(52.18±14.97)歲，絕經(jīng)20例、未絕經(jīng)22例，分期：I期9例、II期15例、III期14例、IV期4例。3組患者一般資料經(jīng)組間對比無差異。

1.2 納入指標(biāo)

(1)經(jīng)病理學(xué)及免疫組化檢查確診為HER2陽性乳腺癌患者；(2)首次接受藥物治療；(3)治療前心電圖作篩選檢查，結(jié)果無明顯異常；(4)評估生存期>12個月；(5)腫瘤體積>2cm；(6)患者及家屬自愿參加試驗。

1.3 排除指標(biāo)

(1)臨床病理資料不全者；(2)治療期間接受其他抗腫瘤藥物治療者；(3)治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者；(4)同時患有其他重大疾病者；(5)生存期低于12個月者。

1.4 治療方法

依據(jù)國際乳腺癌治療指南推薦的曲妥珠單抗用藥方案：以每3周為1個周期，每3周重復(fù)給藥一次，連續(xù)治療4個周期。藥物劑量：首次劑量8mg/kg，之后劑量為6mg/kg；帕妥珠單抗首劑量840mg，之后劑量為420mg，連續(xù)治療4個周期。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1檢測3組HER2、CA153水平

通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測3組治療前后濃度水平。 HER2平均濃度≥15ng/mL為陽性，<15ng/mL為陰性。CA153參考值為0～25U/mL。

1.5.2臨床療效觀察

按實體瘤臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria insolid tumors 1.1，RECIST 1.1)標(biāo)準(zhǔn)[6]分為：完全緩解 (complete remission，CR)：目標(biāo)病灶均消失，其中任意病理性淋巴結(jié)短軸值減少必須<10mm。 部分緩解 (partial remission，PR)：目標(biāo)病灶直徑的總和較基線至少減少30% 。病情穩(wěn)定 (stable disease，SD)：病灶縮小的程度沒有達(dá)到PR，病灶增加的程度也沒有達(dá)到PD水平，介于兩者之間。疾病進(jìn)展 (progressive disease，PD)：以所有出來靶病灶直徑之和最小值為對照，腫瘤病灶直徑總和至少增加20%。另外，直徑總和增加的絕對值必須增加至少5 mm。(CR+PR)作為治療有效，(CR+ PR)/(CR+PR+ SD+ PD)為稱為客觀緩解率(objective remission rate，ORR)，(CR+ PR+SD)/(CR+PR+ SD+ PD)為疾病控制率 (disease control rate，DCR)。

1.5.3觀察3組不良反應(yīng)

3組在治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有惡心嘔吐、骨髓抑制、皮疹瘙癢、乏力、肝功能異常、心臟毒性等不良反應(yīng)。依據(jù)國際治療腫瘤通用的不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[7]，對3組在治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計評估。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 觀察檢測3組化療前后血清中的HER2、CA153的水平

3組使用藥物之前的濃度相比較，均無明顯差異(P>0.05)；3組治療后與治療前相比較，濃度水平均有顯著降低(P<0.05)；3組治療后的組間比較，試驗組的水平明顯比對照組低(P<0.05)，對照A組與對照B組相比較無明顯差異(P>0.05)，見表1。

表1 比較3組化療前后血清中的HER2、CA153的水平的變化

2.2 比較3組臨床療效

試驗組ORR及DCR明顯高于對照A組與對照B組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 3組HER2陽性乳腺癌患者臨床治療效果比較分析[n(%)]

2.3 比較3組化療后不良反應(yīng)的發(fā)生情況

試驗組、對照A組、對照B組不良總發(fā)生率分別為16.7%、40.5%、47.6%。試驗組不良總發(fā)生率顯著低于對照A、B組，(P<0.05)，見表3。

表3 3組HER2陽性乳腺癌患者治療后不良反應(yīng)分析[n(%)]

3 討論

乳腺癌是在分子水平上有高度異質(zhì)性的腫瘤疾病[8]。國內(nèi)外大量文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，基于分子對乳腺癌進(jìn)行分型，主要有ER(estrogen receptor,雌激素受體)，PR(progesterone receptor,孕激素受體)以及HER2在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后等過程中的起重要作用[9]。近年來，也有文獻(xiàn)證實了HER2被發(fā)現(xiàn)在乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，且HER2陽性乳腺癌具有浸潤性強、進(jìn)展快速、復(fù)發(fā)風(fēng)險高和預(yù)后差等臨床特點[10]。

針對HER2陽性乳腺癌的治療抗HER2藥物如曲妥珠單抗、拉帕替尼和帕妥珠單抗等。作為目前臨床應(yīng)用最廣的一線抗化療藥物，均可顯著改善HER2陽性乳腺癌患者的治療現(xiàn)狀及預(yù)后[11]。曲妥珠單抗可直接對HER2的濃度進(jìn)行降低，同時也有研究顯示曲妥珠單抗可以通過對抗細(xì)胞凋亡蛋白Mc1的濃度的降低，增加HER2敏感性來促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。而帕妥珠單抗2012年就在美國通過FDA認(rèn)證，其主要機制是通過對HER2與其他HER受體的雜二聚阻滯，抑制腫瘤細(xì)胞的生長[12]。依據(jù)國際不良反應(yīng)評價系統(tǒng)4.0版，指出其最常見的不良反應(yīng)包含骨髓抑制、消化系統(tǒng)反應(yīng)、心臟毒性、口腔炎以及藥物外滲引起的靜脈炎或嚴(yán)重組織壞死及肝功能異常等[7]。帕妥珠單抗在臨床上表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，乏力、惡心和嘔吐等為其最常見的不良反應(yīng)表現(xiàn)，但對心臟毒性相較于曲妥珠單抗試驗沒有明顯降低。

本研究結(jié)果顯示，3組治療后與治療前HER2、CA153濃度水平均有顯著降低(P<0.05)；組間比較，試驗組明顯比對照組低(P<0.05)，提示曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗靶向治療較單獨使用化療藥能明顯降低HER2陽性乳腺癌中的HER2及腫瘤標(biāo)志物CA153的濃度，相對于對照組療效更佳，說明HER2、CA153可作為HER2陽性乳腺癌療效及預(yù)后的判斷因子。通過臨床療效的觀察，試驗組ORR及DCR明顯高于對照A組與對照B組(P<0.05)，提示曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗靶向治療較單獨使用化療藥療效更顯著。通過對用藥后的不良反應(yīng)的統(tǒng)計分析，試驗組的總發(fā)生率明顯低于對照A組與對照B組，說明聯(lián)合用藥安全性相對較高。本研究證實了曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗協(xié)同作用的顯著療效。

綜上所述，本研究認(rèn)為HER2陽性乳腺癌采用曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗靶向治療的療效顯著，安全性較高，但存在一定的不良反應(yīng),在臨床使用過程中,需要加強不良反應(yīng)監(jiān)控，也可以通過研究也可通過檢測血中HER2、CA153水平來判斷治療療效及預(yù)后情況。本試驗中納入的樣本量不多，存在一定的局限性，有待進(jìn)一步研究。