趙煜松，王貴文，胡健，曾海霞（通信作者），甄曉蘭，陳明，刁立琴

1 河北省藥品醫(yī)療器械檢驗研究院 （河北 石家莊 050227）；2 河北省藥品審評中心·河北省醫(yī)療器械技術審評中心 （河北 石家莊 050091）

一次性使用無菌注射器屬于二類醫(yī)療器械，被廣泛應用于藥物輸注治療中，其質(zhì)量控制一般參照GB 15810-2019《一次性使用無菌注射器》[1]、YY/T 0573.3-2019《一次性使用無菌注射器第3部分：自毀型固定劑量疫苗注射器》[2]、YY/T 0573.4-2020《一次性使用無菌注射器 第 4部分：防止重復使用注射器》[3]。據(jù)統(tǒng)計，我國每年注射器產(chǎn)量約260億支，其中1 ml疫苗注射器產(chǎn)量因新型冠狀病毒肺炎疫情持續(xù)增加。歷年國家級、省級醫(yī)療器械監(jiān)督抽驗發(fā)現(xiàn)，不合格的檢測項往往集中出現(xiàn)在1 ml規(guī)格注射器的易氧化物項[4]。Kurmi等[5]在注射器活塞萃取液中發(fā)現(xiàn)了8種外來雜質(zhì)；Yao等[6]對注射器中的雙酚A遷移進行了測定；周文釗等[7]通過研究注射器的揮發(fā)性有機物殘留，確定了殘留物主要為環(huán)己酮；李永貴等[8-9]對注射器中的單體、抗氧劑1010的遷移進行了檢測；管璐晗等[10]、薄曉文等[11]分別對注射器的浸出有機物進行了檢測。業(yè)界一般認為，注射器的易氧化物可能來源于生產(chǎn)工藝、配方和滅菌中[12]，其檢測結果主要影響因素是活塞質(zhì)量。然而這些均未能解釋“為何小容量注射器易氧化物水平高于大容量注射器，即便是來自同一個廠家的產(chǎn)品”。本研究對注射器的結構和材料性能等方面進行了考察，確定了注射器結構因素、材料因素對易氧化物檢測結果的影響，對注射器的質(zhì)量控制進行了有針對性的研究。

1 實驗材料

1.1 樣品

不同廠家生產(chǎn)的不同規(guī)格的一次性使用無菌注射器。

1.2 試劑

高錳酸鉀（1/5 KMnO4）滴定溶液標準物質(zhì)[編號：GBW（E）081237 ]、硫代硫酸鈉標準滴定溶液（天津市光復科技發(fā)展有限公司，批號：20210827），上述試劑均從有資質(zhì)的試劑商店購買。實驗用水為易普易達（EPED）實驗室級超純水機制備的高純水。

1.3 設備

游標卡尺、電子天平BP121S、滴定管和移液管、容量瓶、碘量瓶、電熱恒溫干燥箱（DHG-9147A型），上述設備均經(jīng)計量檢定。

2 方法與結果

2.1 注射器萃取液制備

將每批次注射器取足量，按GB 15810-2019中附錄G制備易氧化物萃取液Ⅰ和空白液：用注射器抽取實驗用水至公稱容量，排盡氣泡，恒溫（37～40 ℃）下放置1 h，制備萃取液Ⅰ；另取注射器同量，用同法注水后抽出活塞組件，設法保持密封，制備萃取液Ⅱ，同時制備空白液；注意制備萃取液Ⅰ時應確保活塞與萃取液充分接觸，制備萃取液Ⅱ時應確?；钊慌c萃取液接觸。

2.2 橡膠材料萃取液制備

取與“2.1”相同數(shù)量的注射器，卸下活塞，用游標卡尺精密測定與萃取液接觸的表面積（有效面積），并稱重，計算均值作為單個活塞的表面積；按YY/T 0243-2016制備活塞的易氧化物供試液，取一定數(shù)量的整只活塞，按0.2 g（活塞）∶1 ml（水），恒溫（37 ℃）下放置1 h，將水排出置于玻璃容器內(nèi)，作為浸提液（制備不少于300 ml的浸提液）；取1份同體積的水作為空白對照液。

2.3 注射器及外套組件的測定與結果

按GB 15810-2019中方法測定注射器易氧化物，精密量取萃取液Ⅰ20 ml，按GB/T 14233.1-2008中5.2.2方法二進行試驗；精密加入0.002 mol/L 的高錳酸鉀滴定液20 ml、硫酸溶液2 ml，煮沸3 min，迅速冷卻，加入碘化鉀1.0 g，密塞，搖勻；用0.01 mol/L 硫代硫酸鈉滴定液滴定，滴定至近終點時，加入5滴淀粉指示液，繼續(xù)滴定至無色，另取空白對照液同法操作，注射器萃取液與同批等體積的空白對照液相比，0.002 mol/L 的高錳酸鉀溶液消耗量之差應不超過0.5 ml（A0）。

精密量取萃取液Ⅱ 20 ml，同法進行測定，最終結果為注射器外套組件的高錳酸鉀溶液消耗量之差（A1），結果見表1。

2.4 橡膠材料的測定與結果

按YY/T 0243-2016的規(guī)定測定注射器活塞易氧化物，取“2.2”所述浸提1 h的浸提液20 ml，方法同“2.3”浸提液與同批等體積的空白對照液相比，0.002 mol/L的高錳酸鉀溶液消耗量之差為橡膠原材料的易氧化物結果（A3），結果見表1。

表1 各組成結構易氧化物結果（ml）

3 討論

注射器的結構一般分為活塞組件和外套組件，材質(zhì)為聚乙烯或聚丙烯，活塞往往采用天然橡膠或合成橡膠。GB 15810-2019中規(guī)定的潤滑劑包括聚二甲基硅氧烷（用于三件式注射器）、油酸酰胺和芥酸酰胺（用于二件式注射器），這三種潤滑劑均不溶于水，在制備萃取液時對易氧化物結果的影響較小，暫未考慮，本研究主要分析外套組件和活塞橡膠對易氧化物結果的影響。

3.1 公稱容量與易氧化物的關系

分別選取規(guī)格為1（3批）、2（1批）、5（2批）、10（2批）、20 （1批）、50 ml（1批）的注射器進行檢驗，測定總的高錳酸鉀溶液消耗量之差A0。注射器易氧化物檢測結果隨公稱容量的增加而呈現(xiàn)兩個梯度：1、2 ml小容積注射器易氧化物檢測結果明顯偏高，接近標準要求，公稱容量大于5 ml后，易氧化物檢測結果明顯下降，漸趨于0，見圖1。

圖1 一次性使用無菌注射器的易氧化物結果

3.2 外套組件與易氧化物的關系

同批注射器，測定外套組件的內(nèi)表面積（零刻度線至公稱容量線，錐頭腔忽略不計），按“2.2”制備萃取液Ⅱ，測定高錳酸鉀溶液消耗量之差A1，可以認為此數(shù)據(jù)是外套組件的易氧化物檢測結果。從數(shù)據(jù)結果可以（圖1）看出，外套組件公稱容量與易氧化物檢測結果相關度不明顯，說明外套組件整體質(zhì)量較好，在影響注射器易氧化物的因素中，外套塑料組件的影響較??；然而，4號樣品檢測出了一定量的易氧化物。

3.3 活塞組件與易氧化物的關系

注射器的高錳酸鉀溶液消耗量之差（A0）-外套組件的高錳酸鉀消耗量之差（A1），可以認為是活塞組件的易氧化物結果（A2）。

取相應的同批注射器，按“2.2”測定活塞有效表面積（活塞基準線以上直接接觸浸提液的表面積）、質(zhì)量，制備供試液，按“2.4”測定活塞橡膠材料的高錳酸鉀溶液消耗量之差（A3）。

從數(shù)據(jù)結果（表2）可知，不同廠家、不同批次（10批次）的注射器，活塞所使用的橡膠材料易氧化物含量均較高，高錳酸鉀溶液消耗量之差接近或等于YY/T 0243-2016中的要求（≤0.4 ml），只有5號樣品稍好，說明各批樣品的橡膠材料差別不大，均含有明顯的易氧化物雜質(zhì)。然而檢測結果有一個很明顯的特點，小容量注射器（如1、2 ml）的易氧化物檢測結果更高，更接近標準要求上限，去除外套組件影響后，活塞組件（A2）和橡膠材料的易氧化物檢測結果接近，大于5 ml 的注射器，易氧化物檢測結果下降明顯，甚至接近于0，A2也很?。▓D1）。

進一步研究注射器活塞有效表面積和橡膠用量對易氧化物的影響，GB 15810-2019和YY/T 0243-2016中均采用20 ml 供試液進行檢測，為增強可比性，以制備20 ml 供試液所需樣品為計算單元。如表2所示，1號樣品1 ml 規(guī)格的注射器需20支（以公稱容量計），20個膠塞總重3.99 g，7號樣品10 ml 規(guī)格的注射器需2支，2個活塞總重3.44 g，對10批次樣品統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，活塞質(zhì)量的相對偏差在1.98%～36.5%之間，主要偏差來源于活塞厚度和樣式，10批次樣品間無明顯差異，說明活塞克重與注射器易氧化物檢測結果無關，即橡膠材料用量與易氧化物檢測結果無直接關系；活塞有效表面積與公稱容量的比值相關，公稱容量越小，比值越高，與藥液的接觸面積也就越大，溶出的易氧化物雜質(zhì)越多，高錳酸鉀溶液消耗量相應的也越高。1 ml 規(guī)格的注射器比值高達0.7左右（1～3號樣品），A0、A2都很高，約等于A3（圖2），5 ml 以上規(guī)格的注射器比值低于0.25，A2迅速下降到0.5 ml，約等于A0（圖1），這也與近年來的注射器監(jiān)督抽驗結果相一致，即1 ml 的注射器常被檢出不合格，而大容量的注射器從未被檢出不合格。4號樣品表現(xiàn)出一定的特異性，樣品使用的橡膠材料A3最高，達到0.4 ml 的標準上限，因表面積/容積較小，A2下降至0.15 ml，外套組件0.13 ml 的測定值提示外套組件塑料材料的易氧化物風險，外套組件與藥液的接觸面積越大，越有利于雜質(zhì)的溶出。外套組件一般采用醫(yī)用的聚丙烯、聚丙烯專用料，執(zhí)行標準中未對材料易氧化物的檢測方法和標準做專門限定，外套組件對易氧化物的影響整體較小，本研究也未做進一步的探索。

圖2 活塞結構的易氧化物檢測結果

表2 易氧化物影響因素

4 小結

由上述內(nèi)容可知，影響注射器易氧化物結果的主要是活塞的橡膠材料，橡膠材料的質(zhì)量越好，化學性質(zhì)越穩(wěn)定，易氧化物（還原性物質(zhì)）溶出越少；使用相同橡膠材料生產(chǎn)的注射器，公稱容積越小，活塞接觸藥液的相對表面積越大，易氧化物溶出越多，高錳酸鉀溶液消耗量之差越高。由此推斷，在注射器生產(chǎn)過程中，特別是規(guī)格為1 ml 甚至更小容量的注射器，即便橡膠材料完全符合YY/T 0243的標準要求，綜合考慮塑料組件、潤滑劑等因素的共同影響，產(chǎn)品也有不合格的風險，從而造成不必要的損失。因此，對于橡膠材料，必然要有更高的質(zhì)量標準，且應充分考慮塑料材料的影響，才能保證生產(chǎn)出來的注射器產(chǎn)品滿足質(zhì)量標準和使用安全的需要。