林旋霞，黃漢偉，吳 仁，吳 靜，梁家健

（1.中山市陳星海醫(yī)院內(nèi)分泌科；2.中山市陳星海醫(yī)院營養(yǎng)科，廣州 中山 528415）

妊 娠 期 糖 尿 ?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是以糖代謝異常為主要特征的妊娠期常見代謝疾病，長期高血糖會導(dǎo)致腸道屏障功能受損，破壞腸道微生物平衡。健康狀態(tài)下，腸道微生物能夠抑制腸道對糖類的吸收，控制血糖值波動，而腸道菌群失調(diào)可能會造成機體細胞血糖代謝異常，進一步加重GDM的高血糖癥狀，形成惡性循環(huán)，顯著增加不良母嬰結(jié)局發(fā)生風險[1]。一旦診斷為GDM，臨床常采取飲食及運動指導(dǎo)以降低血糖值，但GDM的病因復(fù)雜，臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，有部分患者接受生活方式干預(yù)后血糖仍難以達標。因此，探索新的治療途徑成為婦科近期研究熱點。安慰劑是一種模擬藥物，服用后有助于穩(wěn)定患者因疾病產(chǎn)生的負面情緒，避免情緒波動導(dǎo)致血糖升高，但其對腸道微生物并不起明顯作用[2]。益生菌制劑可以通過補充有益菌，抑制有害菌的生長，以此改善腸道菌群紊亂。為探究益生菌制劑對GDM的應(yīng)用價值，本研究探究益生菌制劑對GDM患者腸道微生物及母嬰結(jié)局的影響，為臨床研究提參考，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2021年1月中山市陳星海醫(yī)院收治的98例GDM患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各49例。觀察組患者年齡22～35歲，平均年齡（28.51±2.50）歲；孕 周12～28周，平 均 孕 周（21.34±4.02）周；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18～24 kg/m2，平均BMI（22.06±2.22）kg/m2。對照組患者年齡23～36歲，平均年齡（28.63±2.42）歲；孕周13～28周，平均孕周（21.45±3.97）周；BMI 18～25 kg/m2，平均BMI（22.23±2.20）kg/m2。兩組患者年齡、孕周、BMI等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)中山市陳星海醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及其家屬對研究知情并簽署知情同意書。納入標準：①符合《妊娠合并糖尿病診治指南（2014）》[3]中GDM的診斷標準；②孕12～28周；③單胎妊娠。排除標準：①近4周內(nèi)有抗生素藥物史；②近2周內(nèi)食用益生菌發(fā)酵食品，或飲用益生菌飲料；③合并腸胃疾病。

1.2 治療方法 兩組患者均予生活方式干預(yù)。①飲食干預(yù)：建議患者增加谷物、西藍花、菠菜等富含纖維的食物，注意膳食多樣化、定時定餐、少食多餐，嚴格限制能量攝入。②運動干預(yù)：建議患者進行規(guī)律運動，盡可能選擇低強度、持續(xù)時間長的運動，如游泳、慢跑、打太極、散步等，活動量30 min/d，每周至少保持150 min的運動時長，將BMI控制在23 kg/m2左右。觀察組患者在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上給予益生菌制劑，即雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字S10950032，規(guī)格：0.21 g/粒），餐后30 min服用，0.42 g/次，2次/d，連續(xù)服用12周。對照組患者則在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上給予安慰劑即復(fù)合維生素B片（天津力生制藥股廠家，國藥準字H12020233，規(guī)格：0.21 g/粒），餐后30 min服用，0.42 g/次，2次/d，連續(xù)服用12周。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者治療前后腸道微生物分布情況。分別于治療前、治療12周后檢測糞便樣本，患者自行使用糞便收集管取中段內(nèi)部糞便樣本后送檢，檢測者將樣本置于-80 ℃冷凍柜中靜置3 min。取出樣本，在室溫下解凍，檢測者采用16SrRNA法測定微生物菌群，同時提取糞便樣本DNA，PCR擴增來自DNA可變區(qū)的16SrRNA-V4區(qū)，通過測序平臺Illumina Miseq進行高通量測序，結(jié)合偏最小二乘法-判別分析、主成分分析對腸道微生物的豐度進行分析。腸道微生物測定主要包括：擬桿菌屬、另枝菌屬、毛螺菌屬、普氏菌屬、考拉桿菌屬、棲糞桿菌屬。②比較兩組患者治療前后血糖控制指標。分別于治療前、治療12周后抽取兩組患者晨起空腹肘靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心10 min，取血清樣本，采用離子交換高壓液相色譜法檢測糖化血紅蛋白（HbA1c），采用全自動化生化分析儀（浙江普施康生物科技有限公司，浙械注準20212220042，型號：MS100）檢測空腹血糖（FBG）；當日采集患者餐后2 h外周靜脈血2 mL，予以離心處理，采用全自動化生化分析儀檢測餐后2 h血糖（2 hPG）。③比較兩組不良母嬰結(jié)局發(fā)生情況。包括早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎兒器官異常、新生兒高膽紅素血癥、新生兒低血糖。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（x）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后腸道微生物分布情況比較 治療前，兩組患者腸道微生物分布情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者擬桿菌屬、考拉桿菌屬、棲糞桿菌屬豐度均低于治療前，另枝菌屬、毛螺菌屬、普氏菌屬豐度均高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療后，觀察組患者擬桿菌屬、考拉桿菌屬、棲糞桿菌屬豐度均低于對照組，另枝菌屬、毛螺菌屬、普氏菌屬豐度均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后腸道微生物分布情況比較（%，x）

2.2 兩組患者治療前后血糖指標比較 治療前，兩組患者FBG、2 hPG、HbA1c水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者FBG、2 hPG、HbA1c水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后血糖指標比較（mmol/L，x）

2.3 兩組不良母嬰結(jié)局情況比較 觀察組患者不良母嬰結(jié)局發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3 討論

通常情況下，人體的腸道微生物能夠通過膽汁酸代謝、促炎因子等方面影響胰島素抵抗、胰島β細胞，例如羅斯氏菌可以在膳食纖維消化過程中產(chǎn)生丁酸，提高機體胰島素敏感性，調(diào)控糖代謝[4]。

安慰劑的物理特性基本與試驗藥物相同，但其往往由葡萄糖、淀粉等制成，并不具有藥效及毒副作用。情緒會引起血糖波動，當患者產(chǎn)生焦慮、緊張等不良情緒時，交感神經(jīng)興奮，會直接抑制胰島素的分泌，或間接抑制胰島素釋放，致使血糖升高[5]。GDM患者服用安慰劑能夠在心理上產(chǎn)生良好的積極反應(yīng)，避免因情緒激動引起血糖波動，對控制糖尿病病情進展具有積極意義。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的擬桿菌屬、考拉桿菌屬、棲糞桿菌屬豐度均低于對照組，另枝菌屬、毛螺菌屬、普氏菌屬豐度均高于對照組，提示益生菌制劑在改善GDM腸道菌群失衡方面更具優(yōu)勢，其原因分析如下：安慰劑效應(yīng)大多出于心理作用，對于調(diào)節(jié)腸道微生物分布并無實質(zhì)性價值。而本研究所選擇的益生菌制劑為雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊，該藥物為復(fù)方制劑，每粒含長型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌與糞腸球菌。雙歧桿菌是大腸中的主要益生菌；嗜酸乳桿菌不僅存在于胃內(nèi)，還是小腸的主要益生菌；糞腸球菌則為消化道的常居菌，三者組成的聯(lián)合菌群生長速率快，產(chǎn)酸能力強，能夠在胃液低酸性環(huán)境中發(fā)揮益生功效[6]。此外，雙歧桿菌還會在腸黏膜表面形成“菌膜屏障”，能夠進一步增強腸道上皮通透性，從而有效地抑制條件致病菌群的移位[7]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的FBG、2 hPG、HbA1c水平均低于對照組，表明益生菌制劑有助于控制GDM患者的血糖水平，分析原因，雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊能夠直接參與宿主機體糖代謝過程，上調(diào)胰高血糖素樣肽-1的表達，當胰高血糖素樣肽-1水平超出正常范圍時，還能夠?qū)σ雀哐撬氐尼尫胚^程起抑制作用，同時上調(diào)胰島細胞Bel-2表達，以此降低胰島細胞Bax表達，從而改善胰島β細胞對胰島素的耐受性，表現(xiàn)為GDM患者胰高血糖素含量下降，達到糾正糖代謝的治療效果[8]。此外，肥胖也是血糖升高的獨立因素之一，服用益生菌制劑可以恢復(fù)腸道屏障功能，促進機體代謝，降低GDM患者的BMI，有助于維持血糖值于正常范圍內(nèi)。

表3 兩組不良母嬰結(jié)局情況比較[例(%)]

母體長期處于高血糖狀態(tài)會引起胚胎發(fā)育異常甚至死亡。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者不良母嬰結(jié)局發(fā)生率低于對照組，這說明GDM患者服用益生菌制劑能夠顯著減少不良母嬰結(jié)局發(fā)生。益生菌制劑經(jīng)機體吸收后能夠在腸道內(nèi)形成生物薄膜，附著于腸道黏膜上，經(jīng)發(fā)育、生長及繁殖后形成乳酸菌屏障，抵御霉菌毒素或外來病菌毒素對人體的侵襲，還能夠產(chǎn)生細菌素等多種抗菌物質(zhì)，抑制沙門氏菌、大腸桿菌等致病菌的生長[9-10]。一方面能夠促進人體對乳糖的消化，避免血糖持續(xù)升高；另一方面還能夠維護整個胃腸道的微生態(tài)平衡，避免腸道菌群失衡加重胰島素抵抗，由此保障母嬰安全。

綜上所述，GDM患者服用益生菌制劑，不僅能改善腸道菌群失衡，還能降低血糖水平，降低不良母嬰結(jié)局發(fā)生率。