陸明 孫駿龍 陳超 嚴廣鼎 鄭宇塵 賀曉鳴

造影劑腎病（contrast-induced nephropathy，CIN）是指在造影劑使用后所引起的急性腎臟損傷疾病，已成為院內(nèi)獲得性急性腎功能衰竭的第3位病因[1]。CIN發(fā)病機制目前普遍認為是造影劑進入腎臟后導(dǎo)致髓質(zhì)缺氧，產(chǎn)生活性氧以及造影劑對于腎小管的直接毒性作用，是臨床上較為嚴重的術(shù)后并發(fā)癥之一。目前，臨床上針對CIN還沒有正規(guī)有效的治療方案，以預(yù)防為主，比如維持容積狀態(tài)，避免血管內(nèi)容積耗竭是降低造影劑所致腎損傷風(fēng)險的重要策略；需要術(shù)前術(shù)后充分的水化；盡可能降低有效造影劑量、縮短手術(shù)時間；給予一定的抗氧化劑；使用低或等滲造影劑；術(shù)前、術(shù)后避免使用腎毒性藥物等。目前，術(shù)前術(shù)后進行水化療法是預(yù)防CIN最佳方法，但單純水化預(yù)防CIN的效果不佳，聯(lián)合使用藥物可以進一步降低CIN發(fā)生率，比如大劑量他汀類藥物、前列腺素類藥物、碳酸氫鈉、維生素等[2]。其中，適量的前列腺素水平可以對抗造影劑誘導(dǎo)的腎臟血管收縮和選擇性腎小管上皮細胞毒性[3]。該研究主要探討水化聯(lián)合前列地爾對介入術(shù)后患者腎功能的保護以及CIN的防治作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年6月至2020年6月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院行經(jīng)皮冠脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）或冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）檢查的冠心?。╟oronary artery heart disease，CHD）患者726例。（1）納入標準：曾確診或疑似CHD，需行冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）或PCI術(shù)進一步明確診療；3個月內(nèi)未確診過相關(guān)腎臟疾病，未使用嚴重影響腎功能的藥物；eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）；術(shù)前簽署相關(guān)風(fēng)險及知情同意書。（2）排除標準：行血液透析患者；存在嚴重肝腎功能不全等以及其他臟器疾??；存在相關(guān)精神疾病的患者；妊娠或哺乳期婦女；心功能較差（NYHA III～IV級）的患者；存在嚴重造影劑過敏患者。所有患者分為對照組和觀察組，其中對照組360例，男258例，女102例，年齡（69.01±11.53）歲；觀察組，男263例，女103例，年齡（68.86±11.80）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 治療方法 （1）對照組：術(shù)前及術(shù)后均通過靜脈輸注0.9%NaCl溶液進行水化12 h，以1～1.5 mL/（kg·h）。當患者心功能欠佳時，靜滴速度可降至0.5 mL/（kg·h）。（2）觀察組：術(shù)前采取與對照組一致的方法水化，術(shù)后在水化的基礎(chǔ)上30 min內(nèi)給予前列地爾注射液，0.9%NaCl溶液10 mL+前列地爾10 μg，5 ng/（kg·min）靜脈注射，連續(xù)2 d。

1.3 觀察指標 （1）收集患者的年齡、性別、個人史、既往病史等臨床資料，以及CAG或PCI術(shù)前48 h內(nèi)和術(shù)后48 h的血常規(guī)、肝/腎功能、電解質(zhì)、凝血功能等實驗室檢查數(shù)據(jù)。（2）估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），通 過 改 良 后 的MDRD公式計算。（3）兩組患者CIN的發(fā)生率，CIN診斷標準：血管內(nèi)注射碘造影劑后3 d內(nèi)，在排除其他病因的前提下腎功能發(fā)生損害，血清肌酐（Scr）絕對值升高≥44.2μmol/L（0.5 mg/dL）或較基礎(chǔ)值升高≥25%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計軟件。計量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以[n（%）] 表示，采用卡方檢驗；等級資料用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的臨床資料比較 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），見表1。

表1 兩組的臨床資料比較

2.2 手術(shù)前后兩組患者的腎功能指標比較 術(shù)后48 h，兩組患者的腎功能指標（BUN、SCr、eGFR）水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對照組術(shù)后48 h的Scr、BUN、eGFR變化與術(shù)前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者手術(shù)前后腎功能指標（±s）

表2 兩組患者手術(shù)前后腎功能指標（±s）

注：BUN為尿素氮

指. 組. n. 術(shù). 術(shù)后48 h SCr（μmol/L. 觀察. 360 93.22±31.93 104.73±33.53對照. 366 93.30±32.03 97.34±36.18 eGFR[mL/（min·1.73 m-2）] 觀察. 360 72.42±20.14 74.66±21.63對照. 366 73.32±23.66 86.35±18.27 BUN（mmol/dL. 觀察. 360 5.48±1.78 6.17±1.96對照. 366 5.27±1.94 5.62±1.85

2.3 兩組的CIN發(fā)生率 對照組發(fā)生CIN 12例（3.28%），觀察組發(fā)生CIN 3例（0.83%），兩組的CIN發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.363，P=0.033）。

3 討論

隨著CHD發(fā)病率逐年增高，PCI技術(shù)也得到了發(fā)展，造影劑的使用頻率也越來越高。造影劑引起腎臟受損的原因主要有以下幾方面：（1）造影劑進入腎臟后會引起前列腺素和一氧化氮的分泌失調(diào)，內(nèi)皮素分泌增加，腺苷和腎素增加，引起腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的激活，從而引起腎臟的血管收縮和腎髓質(zhì)缺血；（2）造影劑進入腎小管上皮細胞，增加氧自由基和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的產(chǎn)生，可引起腎小管上皮細胞結(jié)構(gòu)改變、細胞毒性作用、內(nèi)環(huán)境紊亂、細胞能量代謝紊亂、細胞凋亡、胞漿溶酶體改變、空泡化、腎小管損傷、腎髓質(zhì)缺血、缺氧加重。所以，造影劑劑量、滲透壓、粘度、腎小管壞死性阻塞、免疫機制和紅細胞功能異常等均可導(dǎo)致CIN。

目前，術(shù)前水化包括圍手術(shù)期的精細護理是預(yù)防CIN最有效的方法[4]。已有眾多研究進行如何預(yù)防CIN的臨床試驗，但結(jié)果存在較大分歧。SUBRAMANIAM等[5]通過比較乙酰半胱氨酸+水化治療和單純水化治療后CIN的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)乙酰半胱氨酸聯(lián)合水化治療可明顯減少CIN的發(fā)生；但WEISBORD等[6]研究發(fā)現(xiàn)乙酰半胱氨酸聯(lián)合水化治療與單純水化治療相較，對預(yù)防死亡、CIN等無明顯益處（95% CI：0.78～1.33）；JO等[7]研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防腎功能不全患者CIN發(fā)生使用大劑量辛伐他汀無明顯療效；而LEONCINI等[8]研究提示，大劑量瑞舒伐他汀可以作為常規(guī)水化預(yù)防CIN措施的輔助手段。此外，有研究表明血液透析對預(yù)防CIN有效，但不建議作為常規(guī)手段[9]。因此，臨床實踐指南推薦圍術(shù)期水化作為預(yù)防腎功能不全患者接受CAG或PCI術(shù)后發(fā)生CIN的基石[10]。通過圍手術(shù)期的水化，可稀釋造影劑濃度，增加腎血流量，提高腎血流速度，加快造影劑的排泄，降低CIN發(fā)生率。但是，單純水化治療效果仍不能達到預(yù)期，CIN發(fā)生率仍波動在3%～14%[11]。前列地爾被認為與調(diào)節(jié)腎臟微循環(huán)中血管活性物質(zhì)的失衡和改善腎臟血流動力學(xué)有關(guān)，是前列腺素E1的一種外源性形式，保持體內(nèi)血管收縮和舒張之間的平衡，被認為可以引起腎血管擴張和主動腎動脈灌注，并能對抗造影劑誘導(dǎo)的腎小管上皮細胞毒性，從而可以減少患者腎功能損傷、降低CIN發(fā)生率。

Scr、BUN升高和eGFR下降是臨床上判定腎功能損傷的最常用指標，一定程度上與腎臟組織病理學(xué)損傷呈正相關(guān)[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，單純水化治療CAG或PCI術(shù)后48 h患者的Scr、BUN降低及eGFR升高幅度均大于觀察組，且對照組術(shù)后CIN發(fā)生率明顯高于觀察組，提示前列地爾聯(lián)合水化治療較單純水化治療可進一步減少造影劑對腎功能的損傷，其腎臟保護可能作用機制包括以下幾個方面：（1）內(nèi)皮素誘導(dǎo)的血管收縮是CIN發(fā)病機制之一，PGE-1可以抑制內(nèi)皮素轉(zhuǎn)錄從而產(chǎn)生比NO更強的血管舒張作用[13]；（2）炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激在CIN發(fā)生、進展中起著重要作用，而前列地爾能降低CAG或PCI術(shù)后患者體內(nèi)超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-a（TNF-a）、白細胞介素-6（IL-6）等水平[14]；（3）PGE-1在降低造影劑對腎小管上皮細胞導(dǎo)致的損傷中起到重要作用[15]；（4）前列地爾通過下調(diào)血管緊張素-2和IL-18的表達減少蛋白尿的產(chǎn)生。由此可見，前列地爾可以通過多種機制參與預(yù)防CIN的發(fā)生。由于本研究收集的為單中心、短期數(shù)據(jù)，且樣本量不夠充足，相關(guān)腎功能的評價指標也是常規(guī)指標，并未進一步添加其他指標對腎功能進行綜合評價，只觀察了術(shù)后48 h的腎功能變化，未進行長期隨訪，同時還可能因為患者個體差異、術(shù)者手術(shù)熟練程度不同導(dǎo)致的手術(shù)時間差異以及術(shù)中造影劑使用劑量的差異，對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。因此，后期仍需進行多中心、大樣本、長期隨訪等臨床研究來證實在常規(guī)水化的基礎(chǔ)上術(shù)后聯(lián)合前列地爾治療對CIN的預(yù)防作用。

綜上所述，前列地爾聯(lián)合水化療法較單純水化療法可進一步降低CAG或PCI術(shù)后患者腎功能損傷風(fēng)險，降低CIN發(fā)生率，對于造影劑使用后的腎臟功能有一定保護作用。