葉步云 陳凱怡 錢達

作者單位： 310053浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院（葉步云陳凱怡） 215501蘇州大學附屬常熟醫(yī)院（常熟市第一人民醫(yī)院）（錢達）

乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）最早在1982年由FREI[1]提出。BONADONNA等[2]在1990年進行了乳腺癌NACT臨床試驗，肯定了其在乳腺癌治療中的療效和地位，自此NACT開始廣泛用于乳腺癌臨床實踐并趨于規(guī)范。NACT被認為是局部晚期乳腺癌患者的標準治療方案，并越來越多地應用于早期乳腺癌患者的治療，主要目的是降低腫瘤大小、分期和分級，使原本需要進行乳房全切的患者獲得保乳治療機會，改善乳房外觀和術后生活質量。此外，NACT還能對化療藥物進行初步藥敏實驗，指導術后化療。

1 NACT的臨床現(xiàn)狀

目前，NACT期間的評估主要通過輔助檢查，NACT療效評估的基線數(shù)據(jù)主要包括體格檢查、乳腺超聲、鉬靶、MRI及穿刺活檢標本。檢查管理包括：（1）每次化療開始前均應對乳腺進行體格檢查，每個療程最好有B超評估；（2）必要時每兩個周期MRI檢查可以協(xié)助B超進行監(jiān)測；（3）術前最好進行MRI檢查，有助于精準評估療效，判斷是否適合保乳[3]。NACT療效一直是臨床工作者的關注重點，如何提高NACT療效、早期篩選出對NACT耐藥的患者是最重要的兩個方面。治療后的病理完全緩解率（pathologic complete remission，pCR）常常作為NACT的評價指標，但不同個體差異常常導致不同的療效，在B-18和B-27這兩項大型臨床試驗中發(fā)現(xiàn)NACT后的pCR僅有13%和26%，有10%～20%患者對NACT不敏感，甚至約5%出現(xiàn)進展[4]。pCR對于不敏感的患者缺乏指導意義而有其局限性，患者一旦介入NACT，治療早期仍沒有一個明確的檢查指標來反映治療療效。對NACT的療效進行早期評估，早期對NACT不敏感的乳腺癌患者能夠準確、及時、個性化改變治療方案，使其免于因無效治療而產(chǎn)生潛在的短期和長期不良后果.

病理學作為反映是否存在腫瘤的金標準，在NACT前后有重要地位，ZHANG等[5]發(fā)現(xiàn)2個NACT周期后的穿刺病理對整體反應具有良好的預測效果。但在NACT期間不同周期獲取病理違反倫理和常規(guī)醫(yī)療規(guī)范，治療效果較好的腫瘤在幾個周期后瘤體大小退縮也會限制穿刺病理的開展，故而NACT期間缺乏病理學評估，使得NACT期間的監(jiān)測手段主要依靠體格檢查和醫(yī)學影像學評估。

2 影像學檢查的評估及早期預測

2.1 體格檢查及鉬靶 在NACT期間評估最常用的方法包括體格檢查、乳房鉬靶和B超。早先CROSHAW等[6]發(fā)現(xiàn)，運用常規(guī)方法預測新輔助pCR時，體格檢查的預測準確性（57%）明顯低于乳腺鉬靶（74%）、超聲（79%），體格檢查受檢查者主觀影響難以形成統(tǒng)一的客觀指標。乳腺鉬靶在評估治療后殘留腫瘤較體格檢查更敏感，但特異性較低，可能低估治療反應的程度，也容易受周圍組織扭曲等情況影響降低測量精度。

2.2 超聲 乳腺超聲作為乳腺疾病檢查的常用手段，在乳腺癌治療早期有著不可替代的作用。早在VON MINCKWITZ等[7]的臨床試驗中，2個NACT周期后B超的前后腫瘤大小變化以50%為界區(qū)分了早期應答反應和早期非應答反應，可以作為評價NACT療效的指標。但是GEPARTRIO試驗以50%為影像學評估分界線來區(qū)分早期應答和非應答患者，結果顯示其預測有一定局限性，不可避免地將部分NACT有效果但未達到50%的患者排除在外，在腫瘤異質性和患者個體差異等諸多因素作用下，50%的分界標準是否準確合理，此方面研究仍然較少.

不僅是腫瘤大小變化，超聲的功能成像技術可以描述腫瘤的生物學特征，在這些方面同樣表現(xiàn)出對NACT反應的預測能力。FALOU團隊通過超聲發(fā)現(xiàn)4個NACT周期后的腫瘤剛度變比是療效反應的一個潛在預測因素[8]，前4個周期有反應患者的腫瘤剛度降低約20%。SINGH[9]團隊的后續(xù)研究將這個預測周期提前到2個周期，還進一步明確了2個NACT周期的平均剛度變化以45.5 kPa（20.53%）作為截斷值可以預測NACT療效，敏感度為76.9%，特異度為80%。然而，目前還沒有在SINGH團隊基礎上根據(jù)硬度變化來改變?nèi)橄侔┲委煵呗缘那罢靶愿深A試驗，仍需要擴大樣本量進行精確化、標準化的驗證.

除此以外，彩色多普勒超聲可以評估瘤內(nèi)血管分布及灌注情況[10]，通過觀察早期血管指標變化可以很好預測最終病理反應。定量超聲[11]、超聲造影[12]等超聲技術也可以通過相關指標變化分析腫瘤特征來監(jiān)測NACT早期療效。然而，超聲不足以反映腫瘤組織細胞學改變，且受操作者影響較大，在NACT期間常需進行乳腺MRI來協(xié)助評估。

2.3 MRI 乳腺MRI評估NACT療效較乳腺鉬靶、超聲更準確，特別是腫瘤大小的評估[13]。前瞻性ACRIN6657/I-SPY試驗發(fā)現(xiàn)，早期MRI體積變化可能是pCR的獨立預測因子，能夠較早預測治療反應[14]。然而，MRI可能會高估或低估殘余病變大小，其準確性還取決于腫瘤的形態(tài)、組織學分型和腫瘤收縮模式[15]。新興的MRI技術結合了擴散、代謝、缺氧等功能信息，提高了磁共振的準確性。定量擴散加權成像MRI（DWI-MRI）和動態(tài)增強MRI（DCE-MRI）是NACT期間乳腺癌表征和治療監(jiān)測的可靠技術。研究發(fā)現(xiàn)，4個NACT周期后腫瘤ADC變化情況對pCR具有一定的早期預測能力[16]，DCE-MRI檢測NACT早期4～6周定量增強病灶體積分別識別了29%、67%、4%的部分緩解、病情穩(wěn)定、病情進展病例[17]。同時，2個周期后的DCE-MRI可以定量模擬腫瘤異質性的早期變化[18]，可以較好區(qū)分早期無反應患者。

2.4 18F-FDG PET/CT 18F-FDG PET/CT是一種更敏感的特異性工具，用于無創(chuàng)評估腫瘤代謝，可以提供治療信息。2012年一項研究通過運用18F-FDG PET/CT技術發(fā)現(xiàn)早期應答患者2個NACT周期后代謝性腫瘤體積（MTV）和總病變糖酵解（TLG）水平明顯降低，而非應答患者并未觀察到這種變化[19]。最近有研究人員提出，乳腺癌2個NACT周期后FDG的攝取變化是NAC反應的一個良好預測因子[20]，為其臨床早期運用提供了依據(jù)。

3 檢驗學的早期預測

近年來，研究發(fā)現(xiàn)生物標志物有助于識別早期應答者，甚至可以區(qū)分早期應答反應和延遲反應，而這些生物標志物可以是來自腫瘤本身，比如多種蛋白質、各種生物因子，也包括外周血細胞、臨床和病理特征等[21]。

3.1 血清學 有研究發(fā)現(xiàn)，NACT前血清中高循環(huán)HOTAIR與腫瘤惡性程度相關，高循環(huán)HOTAIR患者獲得臨床緩解和病理完全緩解更少[22]。SUN等發(fā)現(xiàn)，乳腺癌治療前血清γ-谷氨?；D移酶（GGT）對NACT療效和不良反應有較好的預測價值[23]，乳腺癌患者接受NACT前，低水平GGT顯著提高了pCR。TRIBUKAIT等[24]觀察NACT患者發(fā)現(xiàn)，被NACT破壞的腫瘤細胞會釋放血清胸苷激酶1（TK1），其水平與腫瘤體積的損失明顯相關，第2周期NACT前后的TK1水平可以指導患者的治療方案，并決定化療敏感性。

3.2 血液學 除血清層面的變化之外，外周血細胞的特點或變化也可以用于預測和監(jiān)測NACT療效。外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血小板與淋巴細胞比值（PLR）、淋巴細胞與單核細胞比值（LMR）[25]、白蛋白與堿性磷酸酶比值（AAPR）[26]都可以很好地預測NACT療效。血標本具有臨床獲取簡單便捷的特點，常常用于疾病的管理和監(jiān)測，可以用于每個周期的治療評估，隨著科研技術的進步具有較高的研究價值。

4 基因層面預測NACT療效

癌癥基因水平一直是臨床醫(yī)師和前端科研關注的焦點。既往研究顯示，免疫組化生物標志物（Ki-67[27]、ER、HER2和PD-L1等）與NACT敏感性和長期預后相關。使用一代測序技術分析三陰性乳腺癌（TNBC）pCR組和n-pCR組發(fā)現(xiàn)，10個參與同源重組通路的DNA修復基因的突變狀態(tài)在NACT中成功區(qū)分了應答性腫瘤和非應答性腫瘤[28]。通過驗證，DNA修復基因突變的TNBC患者pCR達77.8%。也有大量回顧性研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌中細胞干性基因擴增的病例可以在NACT中獲益[29]。PFEIFER等[30]通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)接受蒽環(huán)類藥物治療的患者，BRCA1突變攜帶者更易達到pCR反應，而CHEK2攜帶者治療效果相對較差。另外，一些小分子RNA（miR-429[31]、miR-451[32]等）和一些長鏈非編碼RNA（LncRNA BCAR4[33]）也被發(fā)現(xiàn)可以用于預測NACT療效。然而，這些病理基因學層面的指標多數(shù)在NACT干預前發(fā)揮預測作用，很少發(fā)現(xiàn)用于監(jiān)測NACT療效上。

5 局限性

雖然很多預測手段都有早期預測價值，但有一項納入22個項目包括1,827例乳腺癌患者的研究[34]也提出了質疑，DCE-MRI中擴散系數(shù)ADC不能預測乳腺癌患者對NACT的反應，反應組和非反應組的ADC值有明顯重疊，認為單一預測手段的準確性和普適性需要在更大的樣本中進行驗證，結合多手段的預測模型具有更高研究價值.

多學科預測模式的興起，旨在通過降低偏倚、多個預測手段結合提高預測準確率。WOITEK等[35]發(fā)現(xiàn)，1個NACT周期后13C標記的乳酸-丙酮酸通過細胞代謝與內(nèi)源性乳酸池之間的13C標記發(fā)生了交換，同時通過DCE-MRI聯(lián)合核素標記從而正確識別出患者對治療的反應。另外，WANG等[36]發(fā)現(xiàn)超聲彈性成像聯(lián)合血清ATF5可以預測NACT療效。還有研究運用擴散光譜學（DOS）結合多普勒超聲成像對化療作用下乳腺癌氧態(tài)進行研究，運用無創(chuàng)檢查和可視化能力為治療效果監(jiān)測提供了新的優(yōu)勢[37]。由此可見，各種指標的整合可以提高病理評估和療效預測的準確性，然而目前的共識是基于回顧性臨床研究，仍舊需要進行更大樣本量的前瞻性研究來指導臨床應用。

6 小結與展望

在乳腺癌NACT期間，影像學檢測已經(jīng)成為臨床醫(yī)師作出決策判斷的輔助工具，但目前仍沒有一個較為可靠的指標來區(qū)分早期NACT療效。乳腺癌NACT期間的腫瘤大小及特征變化仍需依賴體格檢查和X線、超聲、鉬靶、磁共振等影像學檢查來直接或間接評估。近年來，普遍認為2個周期的常規(guī)影像學檢查變化可以預測NACT療效，以便能夠較早地篩選NACT無應答患者。同時，腫瘤退縮過程中血管的變化以及腫瘤細胞死亡后引起的血清學及血液學改變也逐漸成為檢測NACT初期反應的指標。筆者認為，單因素預測NACT療效的研究得到初步證實，但仍需更大樣本量研究的驗證，加大患者入組情況可能使現(xiàn)有的一些有效指標出現(xiàn)假陽性的可能。建立準確且合理的預測模型需要納入多個預測指標，比如影像學聯(lián)合血清學等來構成更合理的評價網(wǎng)絡和預測模型，在未來臨床檢測NACT反應性中具有重要意義和廣泛應用前景，使得不同的患者可以根據(jù)合理的量表檢測獲得個體化治療方案和指導意見。