焦黎，王軍民

河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院消化科，石家莊 050000

膽總管結(jié)石是目前臨床上較常見的消化系統(tǒng)疾病，好發(fā)于膽總管中下段，容易產(chǎn)生化膿性膽管炎等，嚴重者甚至危及患者生命[1-2]。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)經(jīng)過幾十年的發(fā)展，目前已廣泛運用于膽總管結(jié)石的診斷及治療[3]。ERCP具有創(chuàng)傷小、疼痛輕、恢復(fù)快及術(shù)后并發(fā)癥少等諸多優(yōu)勢，已成為治療膽總管結(jié)石的首選方法[4]。ERCP的主要及新興術(shù)式包括內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)(endoscopic sphincterotomy，EST)、內(nèi)鏡下十二指腸乳頭氣囊擴張術(shù)(endoscopic papillary balloon dilation，EPBD)，以及在此基礎(chǔ)上發(fā)展而來的內(nèi)鏡下乳頭括約肌小切開聯(lián)合氣囊擴張術(shù)(endoscopic sphincterotomy plus balloon dilation，ESBD)、內(nèi)鏡下鈦夾乳頭成形術(shù)(endoscopic endoclip papilloplasty，EEPP)等。

Oddi括約肌結(jié)構(gòu)精巧、復(fù)雜，由膽總管括約肌、胰管括約肌及壺腹括約肌組成，其中膽總管括約肌位于膽總管末端，是膽總管最強的肌纖維及Oddi括約肌最主要的組成部分，其收縮可以關(guān)閉膽總管末端[5]。Oddi括約肌被喻為控制膽胰管通道的“閥門”，可有效防止十二指腸內(nèi)容物的反流，防止細菌等逆行感染，同時又能間接調(diào)節(jié)膽汁及胰液的分泌和儲存，對于維持膽胰管正常生理功能具有不可替代的作用[6]。如何在ERCP術(shù)中保護Oddi括約肌的功能越來越受到醫(yī)師們的重視，本文就ERCP的幾種常見術(shù)式對Oddi括約肌功能的影響進行綜述。

1 EST對Oddi括約肌功能的影響

1974年，Kawai等[7]首次報道了ERCP下采用EST治療膽總管結(jié)石，乳頭括約肌切開直徑通常≥1 cm(圖1)。經(jīng)過幾十年的發(fā)展，EST技術(shù)已逐漸成熟，成為治療膽胰疾病如膽總管結(jié)石、膽胰匯合部異常、膽管腫瘤、胰頭腫瘤、壺腹周圍癌、乳頭旁憩室等的重要手段之一[6]。

圖1 內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)操作過程Fig. 1 Operation process of endoscopic sphincterotomy

1.1 EST術(shù)后膽管測壓的改變 大量臨床研究表明，Oddi括約肌被切開后，其功能會永久喪失。鐘文洲等[8]對198例膽總管結(jié)石患者進行研究發(fā)現(xiàn)，EST術(shù)后Oddi括約肌收縮壓高峰值為(31.49±4.22) mmHg，收縮頻率為(3.78±0.53)次/min，均明顯低于術(shù)前[分別為(112.19±7.29) mmHg、(8.56±0.89)次/min]，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；術(shù)后Oddi括約肌基礎(chǔ)壓力[(8.23±1.03) mmHg]低于術(shù)前[(9.82±1.34) mmHg]，但差異統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。Yang等[9]對139例膽總管結(jié)石患者進行研究發(fā)現(xiàn)，EST術(shù)后患者的膽總管壓力、Oddi括約肌基礎(chǔ)壓力、峰值壓力及收縮頻率均顯著下降，術(shù)后2年患者的Oddi括約肌收縮幅度及頻率仍不能恢復(fù)。Berger等[10]對14例EST術(shù)后患者進行膽管測壓發(fā)現(xiàn)，所有患者的膽管-十二指腸壓力梯度均缺失，7例患者的十二指腸基礎(chǔ)壓力降為0，3例患者的相對肌動活動缺失，靜脈注入抗膽堿能藥物后，僅9例患者的Oddi括約肌基礎(chǔ)壓力及時相收縮頻率能被觀察到。由此可見，EST不僅會破壞Oddi括約肌平滑肌，而且會阻斷十二指腸括約肌神經(jīng)回路。

1.2 EST術(shù)后遠期并發(fā)癥發(fā)生率高 EST會導致Oddi括約肌功能喪失，從而造成一系列遠期并發(fā)癥，包括復(fù)發(fā)性膽總管結(jié)石、膽囊炎、膽管炎、肝膿腫、乳頭狹窄等。上述遠期并發(fā)癥的發(fā)生機制可能是EST導致抗反流屏障消失，長期膽腸反流造成反復(fù)膽道感染及消化酶激活，從而破壞膽胰管內(nèi)環(huán)境[11]。有研究表明，60%的患者術(shù)后會出現(xiàn)有癥狀或無癥狀的菌膽癥[12]。

遠期并發(fā)癥中，結(jié)石復(fù)發(fā)最為常見，其發(fā)生率最高可達17%[13]。劉文博等[14]對357例膽總管結(jié)石患者行EST，其中結(jié)石復(fù)發(fā)組的乳頭切口為(15.6±1.9) mm，顯著大于未復(fù)發(fā)組的乳頭切口[(7.9±2.2) mm]，差異有統(tǒng)計學意義，提示乳頭切口≥15 mm為患者術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的獨立危險因素。這也暗示了由于括約肌被大幅度切開引起的腸道細菌逆行感染可能是結(jié)石復(fù)發(fā)的主要因素，其機制為腸道內(nèi)的主要細菌革蘭陰性桿菌反流入肝膽系統(tǒng)后，可以產(chǎn)生β-葡萄糖醛酸酶及磷脂酶A，分別水解膽汁中的結(jié)合膽紅素及卵磷脂，其產(chǎn)物非結(jié)合膽紅素及軟脂酸與鈣離子結(jié)合形成沉淀，易造成結(jié)石復(fù)發(fā)[15]。

一些研究表明，細菌定植、膽管內(nèi)毒素成分對膽道系統(tǒng)的慢性炎性刺激可引起膽道系統(tǒng)上皮的改變，誘發(fā)膽管上皮癌變[13,16-17]。Wang等[17]對537例行EST術(shù)的患者平均隨訪3.4年，2.05%(11/537)的患者繼發(fā)膽管癌，高于未行EST的對照組(0.65%)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。提示Oddi括約肌破壞的另一嚴重后果為顯著增加膽管腫瘤的發(fā)生風險。對于此類患者，術(shù)后需密切隨訪，尤其對年輕患者，保護Oddi括約肌的功能非常重要。

目前，EST切開長度對Oddi括約肌功能的影響尚無定論，普遍的觀點認為Oddi括約肌切開越長越容易引起腸膽反流。近年來，為了保護Oddi括約肌功能，EST已由早期的大切開向小切開轉(zhuǎn)變，但括約肌切開的具體長度尚無統(tǒng)一標準[18-20]，有待進一步研究。

2 EPBD對Oddi括約肌功能的影響

EPBD是治療膽總管結(jié)石的常用方法，最先在1983年被Stanitz等[21]作為一種保護Oddi括約肌功能的方法提出。EPBD的具體操作方法為通過十二指腸鏡到達十二指腸乳頭，經(jīng)造影導管將導絲插入膽總管，然后移去導管，根據(jù)結(jié)石大小及膽管梗阻情況，選取不同直徑氣囊擴張導管，沿導絲將頭端帶有氣囊(一般直徑4～10 mm，長度30～40 mm)的導管插入，緩慢注入造影劑(一般壓力達8～12個標準大氣壓)，待氣囊完全擴張后，通過取石網(wǎng)籃或氣囊來進行膽管取石[22](圖2)。有研究發(fā)現(xiàn)，EPBD與EST在取石成功率方面無明顯差別[23]，但EPBD會導致術(shù)后胰腺炎的發(fā)生率增高[24]。

圖2 內(nèi)鏡下十二指腸乳頭氣囊擴張術(shù)操作過程[22]Fig. 2 Operation process of endoscopic papillary balloon dilation[22]

2.1 EPBD對Oddi括約肌的保護作用 EPBD為使用氣囊擴張乳頭括約肌，而非切開，主要優(yōu)點是可完全或部分保護Oddi括約肌功能，從而減少膽管炎、膽囊炎、結(jié)石再發(fā)等一系列遠期并發(fā)癥的發(fā)生。Yasuda等[25]通過對70例膽總管結(jié)石患者(其中35例患者行EPBD，35例患者行EST)的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1年EPBD組膽管積氣發(fā)生率較EST組顯著下降；術(shù)后1年，應(yīng)用膽道測壓法對行EPBD治療的28例患者進行測壓發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1年基礎(chǔ)壓力為4.2 mmHg、峰值壓力為74.6 mmHg，而術(shù)后1周基礎(chǔ)壓力為3.3 mmHg、峰值壓力為58.3 mmHg，術(shù)前基礎(chǔ)壓力為9 mmHg、峰值壓力為111 mmHg，由此可見，術(shù)后1年的Oddi括約肌壓力較術(shù)后1周明顯恢復(fù)，但仍低于術(shù)前水平。Tsujino等[26]采用EPBD治療837例膽總管結(jié)石患者，隨訪(4.4±2.8)年發(fā)現(xiàn)，膽管炎及結(jié)石復(fù)發(fā)率分別為4.4%及2.2%，均較低。Mac Mathuna等[27]對豬模型進行研究發(fā)現(xiàn)，行EPBD(小氣囊擴張直徑8 mm)治療后2 h、12～16周，豬的Oddi括約肌功能無明顯改變，其推斷EPBD能引起急性透壁炎癥反應(yīng)及慢性濾泡增生，而這些都不會改變?nèi)轭^的結(jié)構(gòu)及功能。

2.2 氣囊擴張直徑對Oddi括約肌功能的影響 上述研究均是應(yīng)用直徑小于1 cm的氣囊進行擴張，然而對于直徑大于1.2 cm的膽總管內(nèi)大結(jié)石，需應(yīng)用直徑1.2～2.0 cm的大氣囊行十二指腸乳頭擴張(endoscopic papillary large balloon dilation，EPLBD)。氣囊直徑增大對Oddi括約肌的功能影響如何？以往研究也進行了相關(guān)探討?？桌椎萚28]根據(jù)氣囊直徑將565例膽總管結(jié)石患者分為8 mm組、10 mm組、12 mm組、14 mm組，發(fā)現(xiàn)隨著氣囊直徑的增加，膽道積氣的發(fā)生率逐漸增高，尤其當柱狀氣囊擴張到14 mm時，膽道積氣的發(fā)生率高達58.7%，而8 mm組為5.5%。由此可見，氣囊擴張直徑越大，對Oddi括約肌功能的損害越大。Hisatomi等[29]也證實了這一點，他們對豬的膽道標本采用不同大小的氣囊進行擴張，觀察術(shù)后Oddi括約肌的組織學變化，發(fā)現(xiàn)8～10 mm的氣囊不會損傷Oddi括約肌功能，直徑12 mm的氣囊擴張可導致部分管壁平滑肌撕裂，但不會引起穿孔，而直徑＞15 mm的氣囊擴張可導致整個管壁平滑肌撕裂，引起穿孔。

有研究顯示，氣囊擴張直徑大于1.2 cm是Oddi括約肌功能喪失的唯一因素[30]。Tsai等[30]回顧性研究了185例已行EPLBD治療的膽總管結(jié)石患者，氣囊擴張直徑為(1.1±0.2) cm，結(jié)果顯示55.7%的Oddi括約肌基礎(chǔ)壓力為0，16.2%小于10 mmHg，26.5%為10～40 mmHg，1.6%大于40 mmHg。由此可見，超過28.1%的患者接受EPLBD后對Oddi括約肌有保護作用(≥10 mmHg)，而71.9%的患者Oddi括約肌基礎(chǔ)壓力喪失(＜10 mmHg)。Kamezaki等[31]對153例膽總管大結(jié)石(直徑＞12 mm)患者行EPLBD(氣囊擴張直徑12～20 mm)治療，隨訪4年，結(jié)石復(fù)發(fā)率高達49.4%。而王淵等[32]研究發(fā)現(xiàn)，氣囊直徑大小并不影響結(jié)石的復(fù)發(fā)，他們將343例膽總管結(jié)石患者根據(jù)氣囊擴張直徑分為較小氣囊組(12.0～13.5 mm組)、中等氣囊組(15.0～16.5 mm組)及較大氣囊組(18.0～20.0 mm組)，隨訪3.92(2.33，5.16)年，發(fā)現(xiàn)各組膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率分別為12.7%、15.8%及7.4%，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

3 ESBD對Oddi括約肌的影響

由于EST及EPBD兩種術(shù)式各有優(yōu)缺點，為進一步改善治療效果，彌補兩種術(shù)式的不足，2003年Ersoz等[33]首先報道了用ESBD治療大的膽管結(jié)石(直徑＞15 mm)。

3.1 ESBD的療效及安全性 與傳統(tǒng)術(shù)式相比，ESBD的取石率高，尤其對于膽總管大結(jié)石[34]，且術(shù)后出血、穿孔等并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低[35]。故該術(shù)式治療膽總管結(jié)石逐漸在臨床上開始推廣。ESBD是在行乳頭括約肌小切開(≤5 mm)后，根據(jù)結(jié)石大小及乳頭情況給予不同時間及壓力的氣囊擴張。由于切開范圍小，不會對Oddi括約肌造成不可逆的損傷，同時加上氣囊對傷口的壓迫作用，故其術(shù)后出血、穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生率明顯下降，對于膽總管大結(jié)石，機械碎石率亦明顯下降[36-39]。Ishii等[19]認為應(yīng)該將ESBD作為一線方案用于治療膽總管結(jié)石。

胰腺炎是ERCP術(shù)后最致命的并發(fā)癥之一，EPBD術(shù)后患者發(fā)生胰腺炎的概率高達21%[22]。ESBD由于先行EST，使膽管與胰管開口分離，可以有效引導球囊擴張朝膽管括約肌而不是朝胰管括約肌方向伸展，減少了對胰管的壓迫，明顯降低了術(shù)后胰腺炎的發(fā)生風險[33,40-41]。

3.2 ESBD對Oddi括約肌的作用 ESBD對Oddi括約肌的切開長度小，可以有效保護Oddi括約肌功能。夏焱等[35]比較了EST(68例)與ESBD(90例)治療老年膽總管結(jié)石的情況，結(jié)果顯示，EST組反流性膽管炎發(fā)生率為2.9%，ESBD組為0；EST組結(jié)石復(fù)發(fā)率高達10.3%，ESBD組為2.2%。同樣，Ishii等[37]的研究發(fā)現(xiàn)ESBD組術(shù)后膽管炎發(fā)生率低于EST組(0.9%vs. 1.8%)。孫敏等[42]對78例膽總管結(jié)石患者分別行ESBD與內(nèi)鏡乳頭括約肌小切開(SEST)，每組39例，術(shù)后通過膽管測壓發(fā)現(xiàn)，兩組膽總管壓力相近，術(shù)后6個月隨訪時兩組的膽管積氣、膽總管反流及反流性膽管炎發(fā)生率相近。

3.3 關(guān)于ESBD的爭議 關(guān)于ESBD對Oddi括約肌的作用及安全性，國內(nèi)外也有不同的觀點。Lyu等[43]對涉及997例患者的9個研究進行系統(tǒng)分析，結(jié)果提示ESBD術(shù)后膽管炎的發(fā)生率與EST及EPBD相比并無明顯差異。李運紅等[44]對60例膽總管結(jié)石患者行EPBD及ESBD治療，每組30例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ESBD組術(shù)中及術(shù)后出血率高于EPBD組(10.00%、3.33%vs. 3.33%、0)，分析其原因為ESBD對局部的血管是直接切割，而EPBD是鈍性分離，所以ESBD的出血率較EPBD高。目前國內(nèi)外關(guān)于ESBD的看法褒貶不一，尚需大樣本的臨床研究及長期隨訪探討其術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況。

4 EEPP對Oddi括約肌的影響

4.1 EEPP的由來及作用 EST引起Oddi括約肌損傷并誘發(fā)的一系列并發(fā)癥近年來逐漸受到重視，很多學者對損傷后如何修復(fù)十二指腸乳頭括約肌、有效保護其功能進行了多種嘗試。曾建平等[45]對14例EST術(shù)后患者經(jīng)傳統(tǒng)的開腹路徑行十二指腸Oddi括約肌修復(fù)術(shù)，發(fā)現(xiàn)遠期療效可觀，但圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率為14.3%。2018年黃永輝等[46]首次提出利用和諧夾行十二指腸乳頭成形術(shù)，并命名為EEPP，該方法行EST(切開≥1.0 cm)后留置胰膽管支架，并用和諧夾夾閉十二指腸乳頭，3周后取出胰膽管支架。他們對3例患者及4只家豬實施了EEPP，術(shù)后3周患者的膽總管壓力、Oddi括約肌基礎(chǔ)壓力、時相收縮幅度、時相收縮頻率均與術(shù)前無明顯差異，內(nèi)鏡下顯示乳頭完全愈合，且無出血、穿孔、胰腺炎等短期并發(fā)癥發(fā)生，提示EEPP可加速乳頭愈合，修復(fù)乳頭的抗反流屏障，降低近期并發(fā)癥的發(fā)生率。同時動物實驗也得出了類似的結(jié)果，組織學研究顯示與EST組比較，EEPP組有更少的中性粒細胞、巨噬細胞浸潤，以及更高的α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)表達(P＜0.05)[47]。以上研究均提示EEPP有助于保護Oddi括約肌功能，促進乳頭切口愈合。這與Yan等[48]的研究結(jié)論相同。Yan等[48]開展的一項前瞻性研究對30例膽總管結(jié)石患者進行了EEPP治療，術(shù)后3周，80%的患者Oddi括約肌基礎(chǔ)壓力＞10 mmHg，7例患者有輕微出血，無穿孔發(fā)生。對患者隨訪12～25個月，僅1例患者結(jié)石復(fù)發(fā)。Fan等[49]對1例十二指腸乳頭旁憩室膽總管結(jié)石患者行EEPP，術(shù)后3周患者的膽總管壓力、Oddi括約肌基礎(chǔ)壓力、時相收縮幅度均有恢復(fù)，且7個月后未發(fā)生反流性膽管炎及結(jié)石復(fù)發(fā)，提示EEPP可以恢復(fù)乳頭壓力及功能，降低反流性膽管炎及結(jié)石復(fù)發(fā)的風險。

4.2 關(guān)于EEPP的爭議 EEPP對Oddi括約肌是否會產(chǎn)生不良影響目前尚未明確。Fan等[49]研究發(fā)現(xiàn)，2例患者行EEPP術(shù)后3周Oddi括約肌基礎(chǔ)壓力劇增，提示EEPP可能會誘發(fā)Oddi括約肌狹窄。Ding等[50]則認為應(yīng)用EEPP是非必要的，因為如果最初膽管結(jié)石形成是由于膽汁淤積或其他原因，而不是由于十二指腸液反流，那么，EEPP術(shù)后瘢痕愈合的乳頭可能因加重膽汁淤積而增加膽管炎以及結(jié)石復(fù)發(fā)的風險。另外，如果患者存在十二指腸乳頭旁憩室，可能會進一步延遲膽汁排空，增加膽管結(jié)石復(fù)發(fā)的風險。

5 其他保護Oddi括約肌方法的探索

目前國外一些研究對保護Oddi括約肌功能進行了新的探索。Ueda等[51]對66例膽總管結(jié)石合并急性梗阻性膽管炎患者未行EST而單純行膽道塑料支架置入，術(shù)后3～4個月，48.5%的患者膽總管結(jié)石消失。同樣，Hormati等[52]對431例膽總管多發(fā)大結(jié)石患者行單純膽道支架置入及EPBD術(shù)，發(fā)現(xiàn)單純膽道支架置入組的結(jié)石清除率為93.8%，高于EPBD組的78.3%。分析其原因可能為支架對結(jié)石的長期研磨、攪拌及結(jié)石的易碎性有利于縮小結(jié)石體積，從而促進其排出。故對于膽總管多發(fā)大結(jié)石，單純行膽道支架置入亦是一線的治療方法。

6 總結(jié)與展望

相較于EST、EPBD，ESBD、EEPP對Oddi括約肌的損傷較小，后兩種術(shù)式術(shù)后膽總管壓力無變化，結(jié)石復(fù)發(fā)、反流性膽管炎、膽囊炎等遠期并發(fā)癥的發(fā)生率明顯降低。理論上，EEPP可促進十二指腸乳頭愈合，修復(fù)乳頭的抗反流屏障，恢復(fù)括約肌壓力及功能。ERCP幾種主要術(shù)式對Oddi括約肌的作用見表1。

表1 ERCP幾種主要術(shù)式對Oddi括約肌的作用Tab.1 Effect on Oddi sphincter of several main operative methods of ERCP

然而，目前的研究尚存在一些不足，ESBD尤其是EEPP對Oddi括約肌的作用仍缺乏大樣本的臨床研究，遠期并發(fā)癥的隨訪時間偏短。未來需要大量的臨床數(shù)據(jù)證實ESBD與EEPP這兩種術(shù)式的優(yōu)缺點，以及其對Oddi括約肌的具體作用。隨著Oddi括約肌功能在膽胰疾病發(fā)病機制中被愈發(fā)重視，如何最大程度減少Oddi括約肌的損傷是臨床醫(yī)師共同追求的目標。臨床上應(yīng)重新認識Oddi括約肌的功能，探索對其影響最小、效果最好的ERCP術(shù)式，盡可能使患者得到合理且規(guī)范的治療。