白婷婷，文良志，陳東風，張慧茹

陸軍特色醫(yī)學中心大坪醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400042

門靜脈高壓(portal hypertension，PH)是指肝靜脈壓力梯度(HVPG) ＞5 mmHg，當HVPG＞12 mmHg時，PH具有臨床意義。肝硬化是PH最常見的病因之一。1985年，McCormack等[1]首次將PH引起的胃黏膜改變描述為充血性胃病。1989年，Thiruvengadam等[2]發(fā)現(xiàn)PH不僅能導致充血性胃病，還可引起十二指腸及空腸黏膜出現(xiàn)多發(fā)紅斑性改變，這些部位的病變與胃內(nèi)病變相似，被認為是門靜脈高壓性充血性胃病的延伸，也是導致門靜脈高壓非靜脈曲張性消化道出血的原因之一。因此，他們建議使用“充血性胃腸病”代替“充血性胃病”，使表達更加全面、準確。1991年，Kozarek等[3]對PH患者進行結(jié)腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)類似胃部櫻桃色紅斑、蜘蛛樣毛細血管擴張及血管發(fā)育不良等多發(fā)腸黏膜血管性病變，并將上述病變命名為“門靜脈高壓性結(jié)腸病(portal hypertensive colonopathy，PHC)”。門靜脈高壓性腸病(portal hypertensive enteropathy，PHE)是指在PH基礎(chǔ)上出現(xiàn)的腸黏膜毛細血管淤血、擴張，黏膜上皮細胞超微結(jié)構(gòu)改變，以及PH所致的異位靜脈曲張，其范圍僅限于以血管改變?yōu)樘卣鞯哪c道病變，包括門脈高壓性小腸病及PHC[4]。在肝硬化PH患者中，PHE的發(fā)生率為15%～82%，不同個體間存在較大異質(zhì)性[5]。PHE目前尚無統(tǒng)一的內(nèi)鏡分型、診斷標準及治療方案，本文主要對其發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療現(xiàn)狀進行綜述。

1 發(fā)病機制

1.1 腸道血流動力學改變 PH導致腸道血液回流受阻。Zwiebel等[6]對20例肝硬化合并PH患者行多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)，患者腸系膜上動脈及內(nèi)臟動脈血流量較健康組明顯增加。此外，有研究表明，PH合并食管靜脈曲張患者行內(nèi)鏡治療后出現(xiàn)小腸黏膜損傷，且與腸系膜上靜脈血流速度降低及腸系膜循環(huán)充血相關(guān)[7]。由于門靜脈高動力循環(huán)，腸道血流量增加，腸黏膜及黏膜下毛細血管和小靜脈擴張、通透性增加，血漿成分外滲，導致腸黏膜下廣泛水腫、充血、糜爛，而動-靜脈短路開放使黏膜的有效血流量減少，腸黏膜微循環(huán)發(fā)生障礙。Prieto等[8]對大鼠行部分門靜脈結(jié)扎術(shù)建立PH模型，并于術(shù)后6周檢測十二指腸、空腸、回腸及腸系膜淋巴結(jié)中的肥大細胞密度，結(jié)果顯示，與對照組相比，PH組大鼠小腸及腸系膜淋巴結(jié)中的肥大細胞密度增高，提示肥大細胞參與了PHE的發(fā)生。PH患者的腸系膜靜脈壓力明顯升高，導致腸絨毛上皮層及間質(zhì)中的肥大細胞和淋巴管內(nèi)皮細胞發(fā)生炎癥反應，并通過腸系膜進入全身淋巴管，造成腸黏膜屏障受損及腸淋巴管滲漏，由腸源性病原體相關(guān)分子模式物質(zhì)引起腸道損傷乃至全身系統(tǒng)性炎癥[9]。

1.2 血管活性物質(zhì)的變化 PH患者結(jié)腸黏膜下層血管內(nèi)皮細胞中的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，iNOS)表達升高，導致上調(diào)的一氧化氮(nitric oxide，NO)通過介導黏膜血管擴張以及黏膜微循環(huán)障礙參與PHE的發(fā)病過程[10]。有研究顯示，PH大鼠腸組織中的降鈣素相關(guān)基因肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)表達升高，其在腸黏膜病變中可能發(fā)揮一定作用[11]。此外，PHE患者體內(nèi)的擴血管物質(zhì)(如胰高血糖素)表達增加，外周動脈對縮血管物質(zhì)的反應性降低，導致內(nèi)臟血管舒縮功能紊亂，上述過程也參與了PHE的發(fā)生[12]。

1.3 腸黏膜屏障損傷 PH患者腸黏膜缺血、缺氧、代謝紊亂，腸上皮細胞多種功能受到影響，其中腸道分泌功能降低造成非致病性細菌在腸腔內(nèi)過度生長及定植，導致腸道菌群穩(wěn)態(tài)發(fā)生改變，并產(chǎn)生內(nèi)毒素及蛋白水解酶，損傷腸黏膜屏障[13]。PH患者腸道菌群中產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)的菌屬(如厚壁菌屬、擬桿菌屬及梭菌屬)明顯減少[13]。有研究表明，SCFAs能增強芳香烴受體(aromatic hydrocarbon receptor，AhR)的反應性[14]，而AhR的激活可調(diào)節(jié)腸道干細胞(intestinal stem cells，ISCs)的Wnt、Notch及表皮生長因子(epidermal growth factor receptor，EGFR)/絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)等信號通路，從而調(diào)節(jié)ISCs的干性及分化，以保持ISCs干性、增殖及分化間的平衡[15]。因此，PH患者體內(nèi)SCFAs的產(chǎn)生受到抑制，可能影響ISCs的功能，無法維持腸黏膜屏障的完整性。目前ISCs維持腸黏膜屏障完整性與PHE之間的關(guān)系尚不明確，值得進一步研究。

2 組織病理學改變

PHE的組織病理學改變主要為腸黏膜固有層內(nèi)的毛細血管擴張、血管壁增厚、血管壁周圍組織有嗜伊紅物質(zhì)沉積，小腸絨毛萎縮、絨毛/隱窩比值降低，新生血管豐富，血管內(nèi)出現(xiàn)纖維素性血栓及淋巴細胞浸潤等[5,16]。文獻報道，PHE患者存在腸黏膜內(nèi)淋巴管擴張，被認為是腸道丟失蛋白的原因之一[16]。由于PHE的組織病理學改變是非特異性的，因此其診斷不應僅依靠組織病理學檢查結(jié)果，還應結(jié)合PH患者的臨床癥狀、內(nèi)鏡檢查結(jié)果及影像學表現(xiàn)綜合判斷。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 消化道出血 大多數(shù)PHE患者無特異性臨床癥狀，部分患者可出現(xiàn)急性或慢性消化道出血，以慢性隱匿性出血居多，主要表現(xiàn)為大便隱血陽性及血便，大出血發(fā)生率僅為4%[4]。PHE患者也可表現(xiàn)為慢性失血及慢性貧血。肝硬化患者由門靜脈高壓性小腸病及PHC導致的急性消化道出血率分別為5.5%～11.0%及1%～2%[17]。

3.2 營養(yǎng)不良 PH患者腸道的運動、分泌及吸收能力下降，會影響三大營養(yǎng)物質(zhì)、維生素及微量元素的吸收，患者可出現(xiàn)低蛋白血癥、貧血、體重減輕及肌少癥等臨床表現(xiàn)；PH還可降低患者的生活質(zhì)量，縮短生存期，增加感染、腹水、肝性腦病、圍手術(shù)期并發(fā)癥等的發(fā)生風險以及患者等待肝移植期間的死亡風險，是肝移植圍手術(shù)期不良結(jié)局的獨立危險因素[18]。一項納入12例PH患者(PH組)、12例單純肝硬化患者(肝硬化組)及32例健康志愿者(對照組)的研究表明，PH組患者小腸消化間期移行復合運動(migrating motor comlpexes，MMC)Ⅱ期及餐后十二指腸逆性壓力波與對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義，PH組患者MMCⅡ期的長簇波明顯高于對照組，而肝硬化組與對照組上述指標比較差異無統(tǒng)計學意義，提示PH患者可能合并小腸運動功能紊亂，從而導致營養(yǎng)不良[19]。此外，PH組中33%的患者伴有小腸細菌過度增生(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)，而肝硬化組患者未出現(xiàn)SIBO，伴有SIBO的PH患者MMC周期長于未合并SIBO的PH患者[19]，表明在肝硬化PH患者中，MMC的持續(xù)時間延長，小腸聚集性收縮頻率增快，可能是其發(fā)生SIBO的機制之一。當肝硬化PH患者出現(xiàn)腸道運動功能異?；騍IBO時，更易導致肝硬化PH相關(guān)并發(fā)癥，如吸收不良、自發(fā)性細菌性腹膜炎、菌血癥、全身感染及肝性腦病等[20]。

3.3 腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)樣癥狀 PHE患者常出現(xiàn)腹脹、納差、腹痛、便秘及腹瀉等IBS樣癥狀，其中腹脹、便秘等可能與肝硬化PH患者的腸道消化、吸收、分泌、運動功能及神經(jīng)調(diào)節(jié)功能紊亂有關(guān)，且與Child-Pugh分級有密切關(guān)系[21]。有研究顯示，肝硬化失代償期患者的左半結(jié)腸出現(xiàn)運輸加速，與腹瀉癥狀明顯相關(guān)[22]。一項研究表明，1033例腹瀉型IBS患者中有401例合并SIBO，發(fā)生率為38.8%；而對照組656名健康體檢者中有141名合并SIBO，發(fā)生率為21.5%，表明當PH患者出現(xiàn)腹瀉型IBS樣表現(xiàn)時更易合并SIBO，SIBO可能導致腹脹、納差、腹痛及腹瀉等癥狀[23]。

3.4 食管靜脈曲張 目前對于PHE的發(fā)病率是否與PH患者合并食管靜脈曲張相關(guān)，尚存在不同的觀點。楊漢勤等[24]的研究納入62例肝硬化PH患者，其中輕度食管靜脈曲張17例，中度24例，重度21例，出現(xiàn)結(jié)腸病變的分別有6例(35.3%)、15例(62.5%)、17例(81.0%)。嚴正平等[25]發(fā)現(xiàn)，輕、中、重度食管靜脈曲張患者PHC的發(fā)生率分別為25.0%(2/8)、58.9%(10/17)、72.7%(8/11)。由此可見，PHE的發(fā)生率隨PH患者食管靜脈曲張程度的加重而增高，且與PH程度關(guān)系密切。但也有學者認為，PHE的發(fā)生與肝硬化PH的病因、肝功能不全程度及PH程度無關(guān)[3,24]。Nagral等[26]發(fā)現(xiàn)，PHE的發(fā)生率與肝硬化患者的Child-Pugh評分及接受治療的次數(shù)無關(guān)，且門靜脈寬度與其側(cè)支循環(huán)的建立并不能很好地預測PHE的發(fā)生。此外，尚無研究表明不同類型PH所致PHE的臨床表現(xiàn)有差異，因此PHE發(fā)生的影響因素還需要進一步研究。

4 臨床檢查與診斷

4.1 內(nèi)鏡檢查

4.1.1 門靜脈高壓性小腸病 診斷主要依賴于膠囊內(nèi)鏡及小腸鏡。de Palma等[27]使用膠囊內(nèi)鏡研究肝硬化PH患者的小腸改變，將內(nèi)鏡下表現(xiàn)分為兩類：(1)黏膜炎性病變，如水腫、紅斑、顆粒樣改變、黏膜脆性增加；(2)血管性病變，如櫻桃紅斑、毛細血管擴張、血管發(fā)育不良樣病變及靜脈曲張。Higaki等[28]將門靜脈高壓性小腸病的小腸鏡下表現(xiàn)分為兩類：(1)小腸絨毛異常，包括黏膜網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、水腫性黏膜、黏膜顆粒樣充血、鯡魚子外觀樣充血；(2)血管病變，如紅色斑點、紅色斑點伴黏膜顆粒樣改變、血管擴張、靜脈曲張伴藍色征、小囊狀靜脈曲張伴血管表面透亮、囊狀靜脈曲張充血、靜脈曲張破裂出血及滲血。

4.1.2 PHC PHC典型的內(nèi)鏡下表現(xiàn)為外觀正常的黏膜上有直徑＜10 mm輕微隆起的紅色病變[4]。目前，尚無理想的分級系統(tǒng)對PHC患者黏膜異常的嚴重程度進行分級。PHC典型血管病變的組織學表現(xiàn)主要有兩種[29]：初期病變特征為黏膜下層血管輕度擴張迂曲；晚期病變表現(xiàn)為黏膜下靜脈明顯擴張，黏膜小靜脈及毛細血管明顯擴張迂曲。內(nèi)鏡下典型的血管擴張或彌漫性紅斑可分為3種類型：1型為扁平、蕨類植物樣血管病變(或蜘蛛樣病變)；2型為直徑＜10 mm的扁平或輕微隆起紅色病變或櫻桃紅色病變；3型為輕微隆起的黏膜下瘤樣病變，中心呈紅色并有凹陷[30]。de Palma等[27]進一步提出了PHC的3級分類系統(tǒng)：1級為結(jié)腸黏膜紅斑；2級為結(jié)腸黏膜紅斑呈馬賽克樣改變；3級為結(jié)腸血管病變，包括櫻桃紅斑、毛細血管擴張或血管發(fā)育不良樣病變。

4.1.3 門靜脈高壓性息肉樣變腸病 該病是PHE的罕見表現(xiàn)，發(fā)生率僅為0.3%[31]。病理活檢提示黏膜固有層大量血管擴張，部分毛細血管內(nèi)有纖維素性血栓，這些改變與炎性息肉截然不同，與PH直接相關(guān)。Huang等[32]報道了1例肝硬化PH患者，腸鏡下表現(xiàn)為結(jié)腸息肉，但病理活檢提示黏膜及黏膜下層血管廣泛擴張，淋巴細胞浸潤較少。臨床上以反復消化道出血為突出表現(xiàn)，對腸鏡下可見息肉樣改變的患者，可根據(jù)其病理活檢的典型表現(xiàn)最終診斷為結(jié)腸門靜脈高壓性息肉樣腸病。

4.2 影像學及核醫(yī)學檢查 PHE患者的影像學表現(xiàn)無特異性，腹部增強CT主要表現(xiàn)為腸壁黏膜層、漿膜層過灌注及腸壁水腫，呈“三帶征”，結(jié)合患者肝硬化合并PH的影像學特征性改變，可以考慮診斷為PHE。有研究顯示，多層螺旋CT灌注成像中腸系膜上靜脈內(nèi)徑＞1.2 cm可判斷患者患有PH，進而測量并分析胃腸壁血流量、對比劑平均通過時間(mean transit time，MTT)、血管滲透性參數(shù)(permeability，PMB)等的變化，能夠?qū)﹂T脈高壓性胃腸病作出明確診斷[33]。在PH早期患者胃腸壁血流量增加，PH晚期時微血管管壁增厚，管腔狹窄，胃腸壁血流量降低[＜100 ml/(100 g.min)]；PH患者的PMB較對照組降低[＜25 ml/(100 g.min)]，MTT延長(＞13 s)[33]。測量腸系膜上靜脈內(nèi)徑、胃腸壁血流量、PMB、MTT等指標能夠為PH患者(尤其是胃鏡無法觀察到空回腸的情況下及胃鏡檢查出血風險較大的患者)發(fā)生門靜脈性胃腸病提供重要的診斷信息。

有研究表明，99mTc標記紅細胞閃爍顯像可顯示十二指腸、空腸或回盲瓣區(qū)域等隱匿部位的活動性出血，但難以確定確切位置。因此，可進一步行99mTc標記紅細胞單光子發(fā)射CT(single photon emission CT，SPECT)/CT檢查，根據(jù)SPECT值著色的三維容積渲染CT圖像，獲得出血部位更精確的解剖學信息[34-35]。對有隱匿性消化道出血的PHE患者，利用99mTc標記紅細胞閃爍顯像以及SPECT/CT檢查能夠定位其活動性出血部位，指導后續(xù)動脈栓塞或內(nèi)鏡下止血等治療方法的選擇。隨著人工智能在醫(yī)學領(lǐng)域的廣泛應用，影像組學及核醫(yī)學技術(shù)或許對PHE的診斷有重要價值。

5 治療方法

5.1 基礎(chǔ)治療 PHE的成因主要是肝硬化性PH，基礎(chǔ)治療包括有效清除肝炎病毒，合理使用抗炎、抗肝纖維化藥物(如甘草酸制劑、多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素類、腺苷甲硫氨酸、還原型谷胱甘肽等)，從而減輕肝組織損傷，促進肝細胞修復及再生，延緩肝纖維化、肝硬化的進展及PH的形成。益生菌、谷氨酰胺等藥物有助于維持腸黏膜屏障功能并促進其修復，而糾正低蛋白血癥、營養(yǎng)支持治療等對預防PHE患者出現(xiàn)感染、腹水、肝性腦病等肝硬化相關(guān)并發(fā)癥具有重要作用。

5.2 降低門靜脈壓力的治療方案

5.2.1 藥物治療 (1)非選擇性β受體阻滯劑(nonselective beta-blockers，NSBB)：可減少心排血量，收縮內(nèi)臟血管，從而減少門靜脈血流量。(2)血管加壓素及其衍生物：可直接收縮內(nèi)臟血管，降低肝竇內(nèi)壓，從而降低門靜脈壓力。(3)生長抑素及長效生長抑素類似物：可選擇性收縮內(nèi)臟血管，降低門靜脈壓力，從而減少曲張靜脈血流。(4)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)抑制劑：可抑制RAAS系統(tǒng)激活，減輕水鈉潴留，減低肝硬化患者的肝內(nèi)血流阻力，降低門靜脈壓力，進而減輕PHE。(5)他汀類藥物：長時間使用辛伐他汀可顯著降低HVPG[36]；但Uschner等[37]研究發(fā)現(xiàn)，在非肝硬化PH大鼠模型中，他汀類藥物可刺激肝外血管生成，從而導致PH加重，因此他汀類藥物降低PH的療效仍需進一步研究。

5.2.2 介入治療 一項關(guān)于PHC患者持續(xù)出血的研究表明，接受頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)的PHC患者術(shù)前結(jié)腸鏡檢查提示腸黏膜毛細血管廣泛擴張、迂曲，給予TIPS治療后出血得到控制，HVPG明顯降低，術(shù)后第9天復查結(jié)腸鏡提示腸黏膜擴張血管數(shù)量減少且血管擴張程度降低，術(shù)后第4周及第12周結(jié)腸鏡檢查提示結(jié)腸血管病變消失，隨訪18個月患者消化道出血未復發(fā)[38]。TIPS可明顯降低門靜脈壓力，對嚴重PHE導致消化道出血、使用NSBB治療效果不佳及外周血紅蛋白＜60 g/L的患者，建議采用TIPS治療[39]。此外，有學者認為脾動脈栓塞能減少脾靜脈血流量，改善門靜脈血流動力學，可用于PHE患者的止血治療及預防出血，尤其適用于巨脾伴脾功能亢進的患者[40]，但其長期療效及安全性仍需更充分的證據(jù)證實。

5.3 內(nèi)鏡下治療 1982年，Sauerbruch等[41]首次報道了內(nèi)鏡下硬化劑注射(endoscopic sclerosing agent injection，EIS)治療門靜脈十二指腸靜脈曲張出血的成功病例，隨訪15個月后患者未再發(fā)生出血。多項研究表明，超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)引導彈簧線圈注射聯(lián)合或不聯(lián)合組織膠注射治療異位靜脈曲張出血均具有較好的效果[42-43]。目前PHE的內(nèi)鏡下治療方法包括硬化劑注射及組織膠注射等，但先前研究報道均基于小樣本病例，尚未形成統(tǒng)一規(guī)范，需根據(jù)PHE出血的嚴重程度及血管病變的位置、數(shù)量、程度選擇個體化的治療方式。

5.4 手術(shù)治療 研究表明，行近端脾腎分流術(shù)聯(lián)合脾切除術(shù)后，PH所致的右半結(jié)腸黏膜下毛細血管擴張明顯緩解，下消化道出血風險降低[44]。對于藥物、內(nèi)鏡以及介入治療均難以治愈的腸道出血，可考慮手術(shù)治療，包括脾腎分流術(shù)、脾切除術(shù)、部分腸切除術(shù)等。有研究報道，攜帶丙型肝炎病毒的肝硬化患者在肝移植前的結(jié)腸鏡檢查顯示直腸及左半結(jié)腸出現(xiàn)櫻桃斑樣改變，這些結(jié)腸血管性病變在肝移植術(shù)后2周消失，因此肝移植可作為晚期肝硬化合并PHE的治療選擇[45]。

6 總結(jié)與展望

PHE發(fā)病率較高，且易被臨床醫(yī)師忽視。當PH患者出現(xiàn)腹脹、納差、腹痛、腹瀉，尤其是不能用食管胃靜脈曲張破裂出血解釋的貧血、黑便、血便時，更應警惕PHE。由于小腸鏡、膠囊內(nèi)鏡及結(jié)腸鏡在肝硬化PH患者中的臨床應用并不多，較難獲得直觀明確的診斷，臨床上可從常見的CT影像學征象(如小腸、結(jié)腸腸壁增厚，黏膜及腸壁過灌注等)中獲得提示，適時安排相應內(nèi)鏡檢查以確診。PHE治療的重點在于預防消化道出血、再出血，以及發(fā)生出血后的及時止血。在綜合治療的基礎(chǔ)上，可個體化應用內(nèi)鏡治療、TIPS、肝移植乃至腸切除等方案，以獲得更好的治療效果。PHE的發(fā)病機制、相關(guān)危險因素，以及建立基于臨床表現(xiàn)、組織病理表現(xiàn)、內(nèi)鏡檢查、影像學及核醫(yī)學檢查的診斷標準，擬定規(guī)范的治療方案等問題，都值得進一步研究。