劉海濤，張雷鳴，李經(jīng)緯

肝臟是人體的加工和解毒器官。藥物在人體內(nèi)的吸收和代謝過程中，其本身或者代謝產(chǎn)物對肝臟直接產(chǎn)生的損傷以及特異體質導致的機體耐受性降低造成的肝毒性表現(xiàn)稱為藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)[1，2]。有關DILI的具體發(fā)生機制目前仍不明確[3，4]，但諸多研究均表明，亞洲是DILI的高發(fā)地區(qū)之一，與抗結核藥物和傳統(tǒng)的中草藥普遍應用關系密切[5-7]。近年來，保健藥品的濫用和人口老年化導致慢性病發(fā)生率增高也與DILI的高發(fā)率有著一定的關系。目前，全世界獲批上市的藥物中超過1100種已被明確具有潛在的肝毒性。由此可見，DILI是一個不容忽視的嚴重公共衛(wèi)生問題。DILI患者預后與早期診斷和治療密切相關。由于DILI的臨床表現(xiàn)無特異性且無統(tǒng)一的診斷標準，缺乏特異性診斷標志物，同時在原有肝病基礎上發(fā)病的患者更容易被誤診為原有肝病加重或其他原因引起的肝損傷，給治療造成不良的影響。早期識別DILI，停用相應的肝損傷藥物，DILI病變?？赡孓D。近年來研究發(fā)現(xiàn)，多種細胞因子，如腫瘤壞死因子-ɑ(tumor necrosis factor-ɑ，TNF-ɑ)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、趨化因子等參與的炎癥反應和免疫應答在DILI發(fā)病過程中具有關鍵性的作用，并且在評估DILI病情嚴重程度和預后方面具有一定的價值[8-10]。本文分析了我院診治的DILI患者的臨床和病理學特征，并分析了細胞因子水平的變化，希望能為DILI的早期診斷提供有益的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2019年5月～2021年5月我院消化內(nèi)科和肝病科收治的DILI患者60例，男性29例，女性31例；年齡為29～72歲，平均年齡為(55.5±13.9)歲。符合2021年亞太肝病研究學會(APASL)發(fā)布的排他性DILI診斷標準[11]，即有明確的藥物應用史和相適應的潛伏期(1～4周)、排除其他原因或疾病所致的肝功能損傷、停藥后肝功能指標有所改善，同時滿足RUCAM因果關系評估量表評分≥6分。排除標準：病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝炎、肝癌、膽道蛔蟲癥等引起的肝功能異常；拒絕或不能耐受肝穿刺；RUCAM因果關系評估量表評分≤5分。

1.2 治療方法 停用可疑肝損傷藥物，予以甘草酸類、水飛薊素膠囊或雙環(huán)醇等護肝藥物治療。

1.3 臨床檢測 使用日立7600全自動生化分析儀檢測血生化指標；采用ELISA法檢測血清TNFɑ、IL-17、IL-6、IL-10和成纖維細胞生長因子-1(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF-1)水平(北京中杉金橋生物科技有限公司)。

1.4 肝活檢 使用意大利百勝Mylab Twice超聲診斷儀確認穿刺點位置。常規(guī)消毒，局部麻醉，囑患者平靜呼吸，穿刺，取肝組織送病理學檢查。參考Kleiner DE et al報道標準診斷DILI[12]。

2 結果

2.1 DILI患者用藥情況 見表1。

表1 60例DILI患者用藥情況【】

2.2 肝功能變化 經(jīng)平均(2.1±0.9)w治療，DILI患者血清ALT、AST和TBIL水平顯著降低而恢復正常(P<0.05，表2)。

表2 60例DILI患者肝功能指標變化

2.3 DILI患者肝組織病理學表現(xiàn) DILI患者肝組織病理學主要表現(xiàn)為嗜酸性粒細胞、淋巴細胞和中性粒細胞等炎性細胞浸潤，少部分存在脂肪變和膽汁淤積(表3、圖1)。

表3 DILI患者肝組織病理學表現(xiàn)(%)

圖1 DILI患者肝組織病理學表現(xiàn)A：28歲男性，肝組織匯管區(qū)不同程度的擴大，纖維組織增生，少許淋巴細胞和漿細胞浸潤，未見界面炎和小膽管損傷。改良Scheuer評分診斷為G1S1；B：55歲女性，肝組織匯管區(qū)明顯擴大，部分間質水腫，大量淋巴細胞和少量漿細胞浸潤，偶見中性粒細胞浸潤，可見小膽管損傷。改良Scheuer評分診斷為G4S1

2.4 血清細胞因子水平變化 在治療后，DILI患者血清大多細胞因子水平降低，而IL-10和FGF-1水平升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表4)。

表4 60例DILI患者血清細胞因子水平變化

3 討論

已明確和(或)潛在具有肝臟毒性的藥物對肝臟造成的損害是全世界醫(yī)療健康領域普遍關注的一大問題。隨著中醫(yī)在全世界的推廣應用，歐美地區(qū)的研究數(shù)據(jù)同樣表明草藥所致的DILI發(fā)病率在逐年升高。因此，早期及時地診斷DILI，及時停藥并避免再次服用肝毒性藥物就顯得尤為重要。有研究表明，診斷DILI后立即停藥，并對患者進行必要的健康知識宣教，95%以上患者臨床癥狀都可獲得改善，甚至痊愈[13]。

然而，DILI的診斷屬于一種排它性診斷范疇。近年來隨著人民生活水平的不斷提高，代謝綜合征的發(fā)病率不斷增加，由脂肪性肝病造成的肝功能異常給DILI的診斷帶來了困難。在本研究，我們參考APASL提出的DILI診斷共識，篩選有明顯的藥物應用史和相適應的潛伏期，在排除了其他原因或疾病所致的肝功能損傷后，選擇滿足RUCAM因果關系評估量表≥6分或很有可能為DILI的患者觀察了停止損肝藥物并給予護肝藥物治療后肝功能指標的改善情況，得到了滿意的結果。本研究篩選的研究對象在用藥前肝功能各項指標均基本正常，在患者用藥一段時間后出現(xiàn)發(fā)力、惡心、厭油，甚至黃疸等癥狀，進行血清學和影像學檢查，排它診斷。我們發(fā)現(xiàn)，用藥后患者肝功能各項指標均明顯升高，立即給予停止可疑藥物，進行護肝治療，結果各項指標均較前好轉或恢復。我們?yōu)榱吮３诌x擇研究對象符合納入標準，在篩選時排除了有明確病因的患者。本研究未納入肝衰竭患者，治療后的總體結局比較好。

我們對60例DILI患者進行了肝穿刺活檢發(fā)現(xiàn)，肝組織嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、中性粒細胞等炎性細胞浸潤是常見的病理學表現(xiàn)，浸潤部位多在小葉中心中央靜脈周圍，因為該區(qū)域遠離大血管，缺血、缺氧和藥物等理化因素更易造成損傷，在該區(qū)域肝細胞微粒體和滑面內(nèi)質網(wǎng)上可能細胞色素(CP)450酶系較少。肝組織嗜酸性粒細胞浸潤可能為DILI的病理學特點，可以幫助與病毒性肝炎相鑒別，因為病毒性肝炎患者肝組織炎性細胞浸潤以淋巴細胞和單核細胞為主，且多在肝小葉內(nèi)或匯管區(qū)[14]。

研究表明，細胞因子參與炎癥反應或機體免疫介導的肝組織損傷，在機體處于炎癥狀態(tài)時，免疫系統(tǒng)被激活，影響細胞因子等免疫信號的表達，從而加重或減輕肝損傷[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，DILI患者血清TNF-ɑ、IL-17和IL-6水平顯著升高，可能與TNF-ɑ具有抗感染、誘導炎癥反應的功能有關。有研究報道，TNF-ɑ是某些藥物誘導肝毒性的主要致敏細胞因子[16]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-17在DILI的發(fā)展過程中具有關鍵的作用，且系導致肝損傷進一步加重的因素。在小鼠DILI模型，注射抗IL-17抗體可使肝損傷程度得到減輕[17，18]，而DILI患者血清IL-10和FGF-1水平降低，在治療后明顯回升，提示它們在DILI發(fā)病過程中起保護作用[19，20]。

有報道，有機磷殺蟲劑和除草劑等也是引起DILI的常見有毒物質，通常中毒患者病程較重較短，臨床上很少能進行肝穿刺檢查。膳食補充劑對肝功能的損害近年來也開始受到很多學者的重視，這些都需要認真的觀察和處理。

綜上所述，DILI患者在臨床上非常常見，損肝藥物涉及多種，其中中草藥也很常見。肝組織嗜酸性粒細胞等炎性細胞浸潤為其特點，可以幫助與病毒性肝炎相鑒別。血清TNF-α、IL-17和IL-6可能在DILI的發(fā)生進展過程中起促進作用，而血清IL-10和FGF-1可能起保護作用。及時清除有害的細胞因子風暴可能對DILI的治療有益。