熊霞鸝，魏 宏，朱云霞，段鐘平

母嬰垂直傳播是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)主要的傳播途徑。調(diào)查發(fā)現(xiàn)40%～50%HBV感染者可能經(jīng)母嬰傳播而感染[1]。在美國，育齡女性HBV感染率是0.4%，而我國這一比例則高達2%～8%，其中孕婦HBV感染率在10%～15%之間[1-3]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用乙型肝炎免疫球蛋白和乙肝疫苗進行聯(lián)合免疫高病毒載量的HBV感染母親，其子代仍有5%～10%發(fā)生免疫接種失敗而感染[4,5]。富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)有抗HBV效力強、高耐藥基因屏障等優(yōu)勢，可快速降低HBV感染者血清病毒載量，是歐美等相關(guān)指南推薦母嬰阻斷的一線用藥。我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[6]指出，如果慢性HBV感染者準備近期妊娠，或妊娠期間出現(xiàn)抗病毒指征時，可在充分溝通后應(yīng)用TDF治療。長期應(yīng)用TDF的主要副作用為腎功能損害。本研究旨在探討TDF對HBV感染孕婦腎功能和對新生兒生長發(fā)育的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2018年7月1 日～2019年6月30日于首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院婦產(chǎn)科建檔、規(guī)律孕檢并分娩的HBV感染孕婦120例，納入標準：①20～45歲；②由婦產(chǎn)科和肝病內(nèi)科共同管理、資料完整、有明確妊娠結(jié)局；③所有人員均為自然受孕、單胎、足月分娩。排除標準：①孕前有心臟病、糖尿病、高血壓、慢性腎病等慢性病史；②孕期存在妊娠期高血壓、肝內(nèi)膽汁淤積癥、妊娠期急性脂肪肝等并發(fā)癥；③孕期因肝功能異常需行抗病毒治療；④合并其他類型肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒(human immuno-deficiency virus，HIV)或梅毒感染；⑤孕期應(yīng)用免疫抑制劑、細胞毒性藥物或皮質(zhì)激素類藥物。所有孕婦所生新生兒均于分娩2 h內(nèi)在不同部位肌肉注射乙型肝炎免疫球蛋白和乙肝疫苗，7月齡時復查均無母嬰傳播。本研究已通過北京佑安醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準[京佑科倫字(2018)069號]。所有口服TDF孕婦于口服前均已簽署核苷(酸)類似物治療知情同意書，所有孕婦于首次孕檢時均已簽署課題組下發(fā)的同意使用病例資料說明書。

1.2 治療方法 將所有孕婦分成3組，即孕期全程抗病毒組(A組)40例：孕前1年內(nèi)開始服用至孕期全程；孕中晚期抗病毒組(B組)40例：孕24～28周開始口服TDF至分娩結(jié)束；對照組(C組)40例：同時期分娩的孕婦，有HBV感染而無需行抗病毒治療者。3組孕婦年齡和分娩孕周等一般資料比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。應(yīng)用TDF(葛蘭素史克有限公司，國藥準字：H20153090)300 mg口服，1 次/d。

1.3 觀察指標 評估腎功能指標，包括血清磷(phosphorus，P)、腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)、血清肌酐(serum creatinine，sCr)、肌酸激酶(creatine kinase， CK)、尿蛋白(protein ，uPRO)；觀察新生兒生長發(fā)育指標，包括頭圍、身長、體質(zhì)量；不良事件包括出生缺陷、新生兒鎖骨骨折和新生兒死亡等。

2 結(jié)果

2.1 三組孕婦腎功能指標變化比較 在孕12 w和36 w時，三組孕婦腎功能指標無顯著性差異(P>0.05，表1)。

表1 三組孕婦腎功能指標比較

2.2 三組孕婦新生兒出生情況比較 三組孕婦分娩新生兒出生時體格發(fā)育指標，如身高、頭圍、體質(zhì)量三項指標均無顯著性差異(P>0.05)；三組孕婦分娩不良事件，如鎖骨骨折、出生缺陷、死亡三項指標均無顯著性差異(P>0.05，表2)。

表2 三組新生兒出生指標比較

3 討論

HBV感染后不僅可能會導致急性或慢性肝炎，而且還易導致如肝硬化、肝功能衰竭和肝細胞癌等嚴重病變，危及生命。目前，對HBV感染的控制已經(jīng)成為一個重要的世界性的健康問題。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，感染年齡是HBV感染慢性化的重要因素，圍生期感染HBV者約有90%發(fā)生慢性感染[7]。HBV主要經(jīng)血液傳播，如不安全輸血、注射等，也可通過性接觸和母嬰垂直傳播，而母嬰垂直傳播則是新發(fā)感染的主要來源，同時也是兒童慢性感染的主要原因[8]。因此，預防HBV母嬰垂直傳播對于降低HBV感染及其并發(fā)癥的發(fā)生至關(guān)重要。基于HIV合并HBV感染孕婦的資料，研究者發(fā)現(xiàn)TDF可顯著降低HBV載量，減少HBV母嬰傳播，現(xiàn)已被歐洲、美國、中國等發(fā)布的防治指南推薦為阻斷母嬰傳播的一線用藥[5,9，10]。自2014年TDF在我國上市以來，應(yīng)用該藥預防妊娠期母嬰傳播的有效性已積累了較多的經(jīng)驗，但其安全性一直是臨床關(guān)注的問題。關(guān)于妊娠期間不同服藥時長的安全性，目前相關(guān)研究報道仍較少。

TDF對孕婦的安全性問題主要在于對腎臟損傷和骨代謝障礙的改變方面。TDF進入血液后會快速被水解為替諾福韋，然后經(jīng)血液循環(huán)至腎臟代謝。在長期口服TDF者，藥物在腎臟蓄積可引起腎小管功能障礙，出現(xiàn)低磷血癥，GFR降低，sCr升高，uPRO陽性，血清CK升高，電解質(zhì)紊亂，發(fā)生范可尼綜合征等風險。同時，腎功能受損影響25-(OH)D的羥基化進程，引起1，25-(OH)D生成障礙，出現(xiàn)骨基質(zhì)合成減少和骨礦物質(zhì)沉積減少，臨床表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松或骨折[11-13]。美國食品藥品管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)將TDF歸為妊娠B級藥物，在2017年日本肝病學會、2018年歐洲肝病學會、2018年美國肝病學會和2019年我國發(fā)布的慢性乙型肝炎防治指南均推薦：對于腎功能不全/骨病或存在腎功能不全/骨病風險的孕婦，應(yīng)考慮使用富馬酸丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamide fumarate，TAF)或恩替卡韋(entecavir，ETV)，而不是TDF。

目前，關(guān)于孕期TDF的應(yīng)用研究多集中于HBV感染的免疫耐受期孕婦，而TDF在慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)孕婦治療上的相關(guān)報道仍較少。在對165例妊娠合并CHB婦女進行的抗病毒治療安全性研究，其中有74例孕婦接受全程TDF抗病毒治療，結(jié)果表明TDF表現(xiàn)出穩(wěn)定和持續(xù)的病毒學應(yīng)答，且74例孕婦在妊娠期和產(chǎn)后3個月內(nèi)均無一例出現(xiàn)sCr、CK和GFR異常，提示在整個妊娠期間使用TDF有明顯的抗病毒效果，且沒有明顯的腎毒性證據(jù)[14]。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期應(yīng)用TDF組與安慰劑組在肝酶升高、血P下降、妊娠合并癥或并發(fā)癥發(fā)生率方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)[15]。對118例乙型肝炎耐受期孕婦進行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)妊娠晚期使用TDF與對照組在分娩前sCr、CK、血鈣改變方面均無顯著性差異(均P>0.05)[16]。本文發(fā)現(xiàn)，孕前1年內(nèi)至孕期全程口服TDF者與孕中晚期開始口服TDF者或妊娠期未服TDF的HBV感染孕婦相比，在妊娠早期(孕12周)或妊娠晚期(孕36周)時，血P、GFR、sCr、CK、uPRO變化差異均無顯著性差異(均P>0.05)，提示妊娠期全程和中晚期口服TDF對孕婦腎功能及鈣磷代謝無明顯的影響，顯示妊娠期使用TDF的安全性，不會增加孕婦腎損害的發(fā)生。

研究表明[17]，妊娠中晚期使用TDF對新生兒出生體質(zhì)量、身高、頭圍無明顯影響。非洲的一項基于248例HIV感染孕婦的研究發(fā)現(xiàn)[18]，妊娠婦女即使在孕期全程使用TDF治療后，其子代出生缺陷、發(fā)育異常的風險較正常孕婦并沒有顯著增加，體格發(fā)育較正常嬰兒相似，1 年內(nèi)死亡率為5%，與該地區(qū)新生兒死亡率2%～4%差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，且未發(fā)現(xiàn)TDF會影響子代2年后的生長(P=0.38)。研究發(fā)現(xiàn)，74例暴露于TDF的新生兒和69例未暴露于TDF的新生兒在平均胎齡(38.2周對38.1周)或平均身長或體質(zhì)量評分上無顯著性差異[19]。在恒河猴動物模型實驗[20]，研究者發(fā)現(xiàn)不論在孕早期、抑或孕中期開始給予TDF干預，適時超聲檢查均未顯示胚胎發(fā)育正常。當TDF的應(yīng)用劑量高達30 mg.kg-1.d-1時，胚胎發(fā)育仍正常。本文發(fā)現(xiàn)孕期全程使用TDF者，與孕中晚期使用TDF及孕期未行TDF治療者相比，新生兒在體格發(fā)育和不良事件發(fā)生率上，均無顯著性差異，表明即使在孕早期、胚胎各器官分化發(fā)育異常敏感時期，應(yīng)用TDF不影響宮內(nèi)胚胎發(fā)育，對胚胎是安全的。但孕期使用TDF對子代遠期發(fā)育是否存在影響，尚需進一步的研究予以明確。

綜上所述，應(yīng)用TDF阻斷HBV母嬰傳播對孕婦腎功能和胎兒生長發(fā)育無明顯的不良影響，短期數(shù)據(jù)顯示對母嬰安全性良好。但本研究為單中心研究，樣本量較小，且僅隨訪至新生兒期，觀察時間較短，其阻斷母嬰傳播的效果和對母嬰的長期影響均尚需進行多中心、大樣本、長期的觀察以進一步明確。有關(guān)研究可能僅聚焦某一問題，各觀察結(jié)果有一定的差異。阻斷HBV母嬰傳播的必要性和花費-效益分析還需要進一步完善。