陳曉鵬，陳思遠，曹韋，莊原蘇，李學忠

隨著對Alzheimer’s病(AD)研究的不斷深入，從AD到輕度認知障礙(MCI)，再到近年來提出的臨床前AD，AD的診斷不斷提前。臨床前AD，即主觀認知下降(SCD)，是指個體主觀上認為自己較之前正常狀態(tài)有記憶或認知功能下降，而客觀的神經(jīng)心理測驗在正常范圍之內(nèi)。2014年SCD協(xié)作組(SCD-I)正式提出SCD這一術語并制定了SCD研究框架[1]，由于SCD是一個主觀感覺，常規(guī)的神經(jīng)心理測驗如MMSE、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)大都正常，因此，積極尋找診斷SCD的生物標記物對于早期診斷SCD意義重大。目前國內(nèi)外對于SCD的研究大都集中于神經(jīng)影像上，如結(jié)構(gòu)MRI(sMRI)、DTI、靜息態(tài)功能MRI(rs-fMRI)、氟脫氧葡萄糖(FDG)-PET等。EEG簡便、易行，普及范圍更廣，也更加注重腦功能的改變，已有較多在MCI和AD中的研究報道，但在SCD的研究中較少。本研究即通過對SCD的患者進行定量EEG(qEEG)檢查計算功率譜比值，同時進行一系列的神經(jīng)心理學測驗，旨在探討EEG功率譜比值以及神經(jīng)心理學測驗在SCD診斷中的價值。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2019年11月至2021年1月在我院門診就診的SCD患者60例，其中男性23例(38.33%)，女性37例(61.67%)；年齡60～80歲，平均(66.43±5.12)歲；受教育年限5～15年，平均(9.90±2.72)年；MMSE評分25～30分，平均(28.15±1.86)分；合并高血壓13例，糖尿病10例；右利手60例。納入標準：(1)符合SCD診斷標準[1]：與之前正常狀態(tài)比，自我感覺持續(xù)的認知功能下降，且與急性事件無關；經(jīng)年齡、性別、受教育年限校正后，標準認知測試正常，或未達到MCI診斷標準；排除焦慮抑郁及其他可導致認知功能下降的神經(jīng)系統(tǒng)疾病及系統(tǒng)性疾?。?2)年齡≥60歲；(3)初中以上文化程度，MMSE≥25分；(4)能夠配合完成神經(jīng)心理測驗。另選取30名健康者作為對照，其中男性14例(46.67%)，女性16例(53.33%)；年齡60～78歲，平均(65.37±4.92)歲；受教育年限5～16年，平均(10.37±2.47)年；MMSE評分26～30分，平均(28.37±1.47)分；合并高血壓9例，糖尿病7例；右利手30例。兩組在年齡、性別、平均受教育年限、MMSE、合并基礎疾病、左右例手上相比差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。本研究通過本院倫理委員會審批?；颊呒凹覍倬炇鹬橥鈺?。

1.2 方法

1.2.1 EEG檢查方法 采用SOLAR6000B(北京太陽公司)監(jiān)測儀，記錄所有受試者清醒和閉眼休息狀態(tài)下的EEG 30 min。采用國際10～20系統(tǒng)標準，主要記錄參數(shù)：電極阻抗≤5 kΩ，采樣頻率500 Hz,時間常數(shù)0.3 s，帶通濾波1～35 Hz。選取無偽差的信號進行分析。由監(jiān)護儀自帶軟件計算每個導聯(lián)以下頻段的絕對功率：δ(0.8～3.9 Hz)、θ(4.0～7.9 Hz)、α(8.0～12.9 Hz)和β(13.0～30.0 Hz)，根據(jù)以上結(jié)果計算出每個腦區(qū)的功率譜比值(δ+θ/α+β)作為觀察評估指標進行比較。腦區(qū)的劃分額葉(F3+F4+F7+F8+FZ)、中央?yún)^(qū)(C3+C4+CZ)、顳葉(T3+T4+T5+T6)，頂葉(P3+P4+PZ)和枕區(qū)(O1+O2)。

1.2.2 神經(jīng)心理學測驗 選取對早期認知損害較為敏感的神經(jīng)心理學測驗進行篩查[2]，采用畫鐘測驗、連線測驗A、連線測驗B評估額葉執(zhí)行功能，使用Rey聽覺詞語學習測驗(RAVLT)檢查即刻記憶和延遲回憶評估記憶力，使用數(shù)字廣度測驗評估注意力,使用Boston命名測驗評估語言功能。

2 結(jié) 果

2.1 兩組神經(jīng)心理學測驗檢查結(jié)果 見表1。 SCD組即刻記憶、延遲回憶、倒背的評分明顯低于健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

表1 兩組神經(jīng)心理學測驗結(jié)果[M(Q25,Q75)]項目SCD組(n=60)健康對照組(n=30)Z值P值執(zhí)行功能 畫鐘測驗3.0(2.0,3.0)3.0(2.8,3.0)-0.5030.615 連線測驗A70.0(65.0,75.0)70.0(61.5,75.0)-0.2700.787 連線測驗B175.0(163.5,180.0)172.5(155.3,181.5)-0.5410.589記憶力 即刻記憶15.0(15.0,16.0)16.0(15.0,16.3)-2.7450.006 延遲回憶4.0(4.0,5.0)5.0(4.0,5.0)-3.3270.001注意力 順背8.0(7.0,9.0)8.0(7.8,9.0)-1.1910.234 倒背6.0(5.0,7.0)6.0(6.0,7.0)-2.1200.034語言功能25.5(24.0,26.8)26.0(24.8,28.0)-1.8310.067

2.2 兩組各腦區(qū)功率譜比值結(jié)果 見表2。 SCD組額區(qū)、顳區(qū)的EEG功率譜比值明顯高于健康對照組，兩組相比差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

表2 兩組各腦區(qū)功率譜比值[M(Q25,Q75)]腦區(qū) SCD組(n=60)健康對照組(n=30)Z值P值額區(qū) 0.35(0.33,0.37)0.34(0.32,0.35)-2.9430.003中央?yún)^(qū)0.34(0.32,0.36)0.34(0.32,0.34)-1.8160.069顳區(qū) 0.32(0.31,0.34)0.29(0.29,0.31)-5.9180.000頂區(qū) 0.32(0.32,0.33)0.31(0.30,0.34)-0.2020.840枕區(qū) 0.31(0.29,0.32)0.30(0.29,0.32)-0.2850.775

2.3 SCD組神經(jīng)心理測驗和腦區(qū)功率譜比值的相關性分析 將神經(jīng)心理學測驗有統(tǒng)計學差異的項目(即刻記憶、延遲回憶、倒背)同EEG功率譜比值有差異的腦區(qū)(額區(qū)、顳區(qū))進行Spearman相關分析，結(jié)果顯示SCD組顳區(qū)的EEG功率譜比值與延遲回憶呈中度負相關(r=-0.628，P<0.05)。

3 討 論

文獻[3]報道，SCD患病率為12.3%～46.5%，Hao等[4]調(diào)查了我國北京順義地區(qū)2 689名年齡在60～80歲的人，根據(jù)ADNI2[1]的標準得出，SCD的患病率約為18.8%。Yue等[5]對76例診斷為SCD的患者進行了長達7年隨訪，最后有24例由SCD發(fā)展為MCI，這是迄今為止最大的SCD-MCI轉(zhuǎn)換的回顧性研究。因此如能早期診斷SCD，則可將AD的發(fā)病時間推遲，醫(yī)療費用大為減少。EEG是一種非侵襲性檢查手段，對大腦的功能變化較為敏感，有研究[6]發(fā)現(xiàn)，EEG的慢波多少與認知損害程度有直接的關聯(lián)。qEEG為EEG分析提供了客觀量化的參數(shù)，有研究[7]結(jié)果顯示,MCI組的qEEG特征介于正常認知組和癡呆組之間，提示qEEG分析有潛在的生物標志物作用，有可能應用于早期認知損害的研究。但絕對功率在個體中變異范圍較大，難以制定一個完善的診斷標準。相對功率比值也就是各腦區(qū)慢波和快波的比值(δ+θ/α+β)，是一個比較穩(wěn)定的指標。Jones等[8]研究AD的qEEG發(fā)現(xiàn)其以α和β頻帶功率值的下降并伴有θ和δ波頻帶功率值的升高為突出表現(xiàn)。楊鵬等[9]報道的AD組全腦區(qū)域(δ+θ/α+β)高于對照組。本研究顯示，SCD組僅額區(qū)、顳區(qū)的EEG功率譜比值高于健康對照組，提示在SCD期，大腦已經(jīng)出現(xiàn)了電生理改變，且最先在這兩個腦區(qū)出現(xiàn)腦功能的改變。López-Sanz等[10]的研究也發(fā)現(xiàn)和健康對照組相比，在SCD階段α頻段的相對功率就已降低，至MCI階段進一步降低。EEG顯示的δ和θ節(jié)律增加被認為是皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域功能障礙的表現(xiàn)，伴有部分大腦皮質(zhì)的傳入神經(jīng)阻滯[11]。有研究[12]利用DTI分析發(fā)現(xiàn)，在SCD患者中額葉和顳葉存在不同程度的萎縮。在FDG-PET研究中，有報道[13]SCD患者右顳中回的葡萄糖低代謝可能是SCD的典型特征，可以作為SCD潛在的生物標志物。在一項將EEG和FDG-PET相結(jié)合的研究[14]中發(fā)現(xiàn)，在葡萄糖代謝較低的皮質(zhì)區(qū)域，δ活動較高，α活動偏低。以上關于大腦結(jié)構(gòu)和代謝的研究，和本研究腦功能的改變部位相似，提示EEG功率譜比值在SCD診斷上具有一定的價值。

神經(jīng)心理學量表對認知功能的評估是最常用、最簡便、最有效的手段。MMSE做為整體認知篩查工具，得到了國際上的認可，可用來鑒別MCI和AD，但對早期的認知損害容易漏診，SCD人群認知功能尚處于代償階段,常規(guī)心理學量表往往正常。本研究中SCD組和正常對照組MMSE評分比較差異無統(tǒng)計學意義。但選用特定認知域的神經(jīng)心理量表進一步分析發(fā)現(xiàn)，SCD組即刻記憶、延遲回憶、倒背的評分低于健康對照組，提示SCD患者早期即存在認知功能受損，但不易被MMSE檢查所發(fā)現(xiàn)。進一步分析發(fā)現(xiàn)，SCD主要表現(xiàn)在記憶力受損上,特別是延遲記憶，提示SCD患者早期存在特定認知域的受損。MMSE量表的延遲回憶在兩組之間未有差異，考慮與其簡單(只有皮球、國旗、樹木三個單詞)有一定關系。有研究[15]發(fā)現(xiàn)，SCD人群的RAVLT分數(shù)較正常人下降，RAVLT的延遲回憶對SCD早期的測量非常敏感且具有特異性。顳葉和記憶關系最密切，在結(jié)構(gòu)影像還沒有明顯變化的時候，顳區(qū)的EEG功率譜比值已經(jīng)發(fā)生明顯變化，提示該部位腦功能的改變足以引起認知的改變，可做為SCD早期的監(jiān)測指標。和本研究不同的是，Sun等[16]利用rs-fMRI分析了SCD和健康受試者的低頻震動幅度(ALFF)發(fā)現(xiàn)，SCD患者雙側(cè)頂下小葉、右側(cè)顳上回、右側(cè)枕中下回和右側(cè)小腦后葉ALFF均增加，與RAVLT存在顯著負相關性的是左下頂葉ALFF。研究[17]顯示SCD最常見的認知損害領域是情景記憶，其次是執(zhí)行功能。由于本研究選擇的是受過初中以上文化教育的研究對象，具備一定的認知儲備，像畫鐘測試、Boston命名需要一定思考的測驗在早期并未受損。本研究進一步對SCD組神經(jīng)心理測驗和腦區(qū)功率譜比值進行Spearman相關分析發(fā)現(xiàn)，顳區(qū)的EEG功率譜比值與延遲回憶呈中度負相關(r=-0.628，P<0.05)，提示顳區(qū)的EEG功率譜比值能評估延遲回憶的嚴重程度，二者均有助于提高SCD的診斷水平。

SCD因缺乏客觀的臨床證據(jù)，導致其診斷有一定的困難，因此國內(nèi)外學者近年來一直致力于尋找有效的生物標志物。查閱文獻，國內(nèi)研究大都集中與神經(jīng)影像方面。有研究[18]利用sMRI研究了SCD和正常對照組之間的顱腦結(jié)構(gòu)在神經(jīng)解剖學上的不對稱性后發(fā)現(xiàn)，在側(cè)腦室和小腦白質(zhì)部位存在體積、表面積和形狀的改變，提示利用sMRI監(jiān)測這些改變可提示疾病的進展。Sun等[16]利用sMRI發(fā)現(xiàn)，SCD和健康受試者之間的灰質(zhì)體積并無差別。有報道[19]通過DTI研究發(fā)現(xiàn)，SCD患者中存泛的白質(zhì)病變，認為與他們早期的記憶力下降有關。Luo等[20]的研究也得到了類似的結(jié)果。有研究[21]提出了fMRI成像時間序列的功能臨界性定點指數(shù)(vIFC)的概念，發(fā)現(xiàn)SCD患者的右中顳回vIFC與MoCA的總分有著顯著負相關關系，提示vIFC可以作為未來研究SCD的敏感神經(jīng)影像標志物。rs-fMRI是近年來研究熱點，有研究[22]利用rs-fMRI通過聯(lián)合應用局部一致性和功能連接對SCD患者進行研究。于海闊等[23]利用ALFF圖以及DTI數(shù)據(jù)的部分各向異性圖，采用聯(lián)合獨立成分分析進行融合分析，實現(xiàn)了AD的功能-結(jié)構(gòu)改變同步評估。PET雖有不少報道，但其高成本決定了目前在我國還具有很大的使用局限性。本研究則嘗試用廣泛普及的EEG，通過對不同腦區(qū)EEG功率譜比值的測定，發(fā)現(xiàn)在SCD患者中額區(qū)和顳區(qū)的EEG功率譜比值下降，且顳區(qū)的下降和神經(jīng)心理學測試中的延遲回憶呈負相關關系，因此，顳區(qū)的EEG功率譜比值、延遲回憶測驗對早期診斷SCD有一定的臨床意義。但本研究樣本量偏少，未對EEG功率譜比值診斷SCD的敏感度和特異度、ROC曲線等進行分析，有待今后進一步深入研究。