萬輝，高美玲，林潔，施盛喬，全多多，孔鋮英，戴元榮

1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，浙江 溫州 325027；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 病理科，浙江 溫州 325027；3.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，浙江 金華 322000

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的首要原因，分為小細胞肺癌（small-cell lung cancer,SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC），而肺腺癌為最常見的NSCLC病理類型[1]。肺部磨玻璃結(jié)節(jié)（ground-glass opacity,GGO）是指在高分辨率計算機斷層掃描（high resolution computed tomography,HRCT）圖像上表現(xiàn)為密度輕度增加，但其內(nèi)的支氣管血管束仍可顯示，為磨玻璃樣密度影的一種病灶。GGO命名源自這些病灶像毛玻璃[2-3]的現(xiàn)象。依據(jù)2021年WHO肺癌病理學(xué)分類[4]，肺腺癌可分為微浸潤性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma,MIA）和浸潤性腺癌（infiltrating adenocarcinoma,I-ADC）兩種類型。2015年WHO肺癌病理學(xué)分類[5]標(biāo)準(zhǔn)中的侵襲前病變在2021年標(biāo)準(zhǔn)中改稱腺體前驅(qū)病變，且不再把腺體前驅(qū)病變歸類在肺腺癌中。

研究[6-7]提示，新型炎癥標(biāo)志物如中性粒細胞與淋巴細胞比率（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）、血小板與淋巴細胞比率（platelet to lymphocyte ratio,PLR）和淋巴細胞與單核細胞比率（lymphocyte to monocyte ratio,LMR）與炎癥和腫瘤有關(guān)，其中包括NSCLC[8-9]。此外，自從1965年發(fā)現(xiàn)癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）以來，有研究者認為其與肺腺癌關(guān)系密切[10-11]。盡管上述生物標(biāo)志物在臨床上很容易獲得，但它們與GGO的相關(guān)性研究卻很少見。本研究通過收集雙中心的病例資料進行回顧性分析，比較不同病理類型的GGO患者術(shù)前NLR、PLR、LMR和血清CEA，以探尋是否存在差異，并揭示可能存在的意義。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2016年1月至2021年11月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院和溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院接受手術(shù)治療的GGO病例總計494例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①肺部HRCT成像中被描述為出現(xiàn)一個GGO的患者；②肺部HRCT成像中被描述為出現(xiàn)兩個GGO的患者，且這兩個GGO的術(shù)后病理類型相同。排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿?。虎诠谛牟。虎鄯嗡ㄈ?；④哮喘、支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病等慢性肺部疾?。虎萋阅I??；⑥肺結(jié)核、肺炎、急性闌尾炎、近期上呼吸道感染等各種感染性疾??；⑦除肺癌之外的其他惡性腫瘤病史；⑧結(jié)締組織疾??；⑨各種類型的血細胞減少疾病，包括貧血等；⑩6個月內(nèi)有使用類固醇類激素藥物史。本研究按照赫爾辛基宣言的原則進行，研究方案分別通過了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院（批件號K2021128）和溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院（批件號2021-K-378-02）倫理委員會的批準(zhǔn)。另外，由于本研究采取了回顧性分析，所以申請了免除知情同意的簽署。

1.2 指標(biāo)檢測 血細胞檢測采用Sysmex全自動血液分析儀（XN-10[B4]），血清CEA的檢測采用Abbott全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（Abbott12000SR）。HRCT成像檢查機器采用GE公司的OptimaCT620和SIEMENS公司的SOMATOM Definition AS。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理方法 采用SPSS26軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。所有數(shù)據(jù)均經(jīng)過正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗，正態(tài)分布計量資料以表示，非正態(tài)分布計量資料以M（P25，P75）表示。肺腺癌組和腺體前驅(qū)病變+良性病變組間NLR、PLR、LMR的比較采用獨立樣本t檢驗；多組比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗；兩組間CEA的比較采用秩和檢驗，多組比較采用Kruskal-Wallis檢驗；計數(shù)資料以例（百分率）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 收集494例GGO患者的NLR、PLR、LMR數(shù)據(jù)，其中肺腺癌326例（包括MIA 150例，I-ADC 176例），腺體前驅(qū)病變117例，良性病變51例；收集到127例MIA、150例I-ADC、95例腺體前驅(qū)病變和45例良性病變的血清CEA數(shù)值。吸煙在總體GGO患者中的比率較低；女性患者在肺腺癌組中和腺體前驅(qū)病變組中均居多，分別占63.2%和67.5%。肺腺癌組的病灶大于腺體前驅(qū)病變組和良性病變組（P＜0.01），腺體前驅(qū)病變組與良性病變組病灶大小比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。肺腺癌組、腺體前驅(qū)病變組和良性病變組之間的年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 不同病理類型GGO的一般資料比較

2.2 各組之間LMR、NLR、PLR比較 腺體前驅(qū)病變組的NLR高于良性病變組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。肺腺癌組和腺體前驅(qū)病變組的PLR高于良性病變組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。肺腺癌組、腺體前驅(qū)病變組分別與良性病變組的LMR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。肺腺癌組與腺體前驅(qū)病變+良性病變組之間的LMR、NLR、PLR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 不同病理類型GGO NLR、PLR、LMR比較

2.3 不同病理類型間CEA比較 3組共4種病理類型間CEA差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=4.179，P=0.006）。肺腺癌組的血清CEA[1.83（1.18，2.73）ng/mL]高于腺體前驅(qū)病變+良性病變組[1.49（1.03，2.08）ng/mL]（P=0.001）。通過比較不同的細分病理亞組，發(fā)現(xiàn)I-ADC組的血清CEA[2.14（1.29，2.92）ng/mL]高于MIA組[1.67（1.09，2.43）ng/mL]、腺體前驅(qū)病變組[1.46（1.03，2.06）ng/mL]和良性病變組[1.53（1.00，2.10）ng/mL]（P＜0.05）。

3 討論

越來越多的證據(jù)表明，炎癥細胞在腫瘤的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。炎癥細胞及其產(chǎn)生的趨化因子和細胞因子影響整個腫瘤器官，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中所有細胞類型的生長、遷移和分化，包括腫瘤細胞、成纖維細胞和內(nèi)皮細胞等。腫瘤微環(huán)境中的炎癥促進了血管生成、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，破壞了適應(yīng)性和先天免疫反應(yīng)[12-13]。單核細胞可產(chǎn)生腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumour-associated macrophages,TAM）。TAM在腫瘤中具有雙重作用，受到白介素-2、干擾素和白介素-12等的激活后可殺死腫瘤細胞，但另一方面又會通過產(chǎn)生促血管生成和淋巴管生成的生長因子、細胞因子和蛋白酶去促進腫瘤進展[13]。中性粒細胞可促進血管生成，還可通過抑制淋巴細胞從而減弱淋巴細胞對腫瘤轉(zhuǎn)移性生長的限制作用[14-16]。血小板可激活腫瘤組織中的粒細胞，并且它們還在腫瘤免疫逃逸和腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[17-19]。淋巴細胞可誘導(dǎo)細胞毒性細胞死亡并抑制腫瘤細胞增殖和遷移[12，20]。通過收集到的中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、單核細胞計數(shù)，計算得出NLR、PLR、LMR等全身免疫炎癥指標(biāo)。多項研究證實NLR、PLR和LMR等新型免疫炎癥指標(biāo)對各種腫瘤具有可靠的預(yù)測價值[21-22]。

盡管有研究提出了LMR對NSCLC存在獨立預(yù)測價值[23-24]，但我們未能發(fā)現(xiàn)各組LMR之間的差異，這可能與我們研究的肺腺癌處于極早期，LMR尚未產(chǎn)生明顯變化有關(guān)。研究表明肺癌中的NLR可能反映疾病狀態(tài)和可能的進展[15，25]，雖然本研究肺腺癌組和腺體前驅(qū)病變+良性病變組之間NLR差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但卻發(fā)現(xiàn)腺體前驅(qū)病變組的NLR高于良性病變組。較高的PLR代表癌癥患者的免疫功能受損更嚴(yán)重[26]。PLR升高代表血小板增多和淋巴細胞減少，從而導(dǎo)致癌癥進展和生存率低下，高水平的PLR是NSCLC的不良預(yù)后因素[27]。本研究的肺腺癌組和腺體前驅(qū)病變+良性病變組之間PLR差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而肺腺癌組的PLR高于良性病變組，腺體前驅(qū)病變組的PLR也高于良性病變組。癌性GGO不同于實性腫塊，腫瘤仍處于極早期階段。因此，本研究發(fā)現(xiàn)在早期肺腺癌階段全身免疫炎癥指標(biāo)就開始發(fā)生變化，為全身免疫炎癥指標(biāo)用于預(yù)測早期肺腺癌提供了理論基礎(chǔ)。XUE等[28]基于2015年WHO肺癌病理學(xué)分類，發(fā)現(xiàn)NLR與GGO生長顯著相關(guān)，是GGO生長的高風(fēng)險預(yù)測因子。本研究進一步發(fā)現(xiàn)了腺體前驅(qū)病變組的NLR高于良性病變組，說明在腺體前驅(qū)病變時全身免疫炎癥指標(biāo)已開始發(fā)生變化。此外，相較他們的研究，本研究發(fā)現(xiàn)PLR在相應(yīng)的病理組中差異有統(tǒng)計學(xué)意義，和NLR一樣反映了炎癥細胞的變化，而炎癥細胞的改變無疑會借助細胞因子引起腫瘤周圍微環(huán)境的改變。本研究中術(shù)前NLR、PLR等免疫炎癥指標(biāo)在早期肺腺癌、腺體前驅(qū)病變的的變化為我們臨床動態(tài)觀察GGO乃至發(fā)現(xiàn)惡性病變并及時干預(yù)提供了可能性。由于本研究僅采取單因素對照分析，仍然存在一定局限性，后續(xù)研究可能需要大樣本人群進行前瞻性研究來證明其準(zhǔn)確性。

既往研究表明，CEA是與肺腺癌密切相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物[11]。CEA隨淋巴結(jié)受累而增加，與晚期和預(yù)后不良有關(guān)[29-30]，意味著CEA在早期肺腺癌中不會顯著增加。但本研究發(fā)現(xiàn)肺腺癌組血清CEA高于腺體前驅(qū)病變+良性病變組。顯然，癌性GGO處于早期肺腺癌階段，這個結(jié)果不同于前面提到的CEA升高與晚期腫瘤有關(guān)的觀點。有研究根據(jù)肺腺癌的病理亞型對CEA進行了相關(guān)對比研究[11，31]，得出了肺腺癌中的血清CEA水平隨著局部腫瘤浸潤而升高的結(jié)論，即血清CEA水平可能是反映肺腺癌腫瘤侵襲的一個指標(biāo)。通過比較不同的細分病理亞型，本研究發(fā)現(xiàn)I-ADC組的血清CEA高于MIA組的血清CEA，也高于腺體前驅(qū)病變組的血清CEA，還高于良性病變組的血清CEA。以上結(jié)果似乎提示隨著腺癌的惡性程度的升高，血清CEA有逐步升高的趨勢。術(shù)前血清CEA在早期肺腺癌的變化，也為我們臨床動態(tài)觀察GGO乃至發(fā)現(xiàn)惡性病變并及時干預(yù)提供了可能性。該研究結(jié)果尚待大樣本量的研究證實。

綜上所述，全身免疫炎癥指標(biāo)在早期肺腺癌，甚至是腺體前驅(qū)病變階段就開始發(fā)生變化，血清CEA在早期肺腺癌就開始發(fā)生變化。動態(tài)觀察上述指標(biāo)的變化，有利于早期發(fā)現(xiàn)惡性病變從而盡早進行干預(yù)。