杜瑞娟，張 慧，陳 薇

不孕癥的臨床定義是女性未采取避孕措施，正常性生活狀態(tài)下≥12個(gè)月未孕。我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查[1]顯示，不孕癥的總發(fā)病率達(dá)5.7%，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，其中20%不孕癥夫婦解決生殖問(wèn)題的唯一途徑為輔助生殖技術(shù)[2]。近年來(lái)隨著輔助生殖技術(shù)的成熟，病人的需求量與日劇增，臨床常見(jiàn)的輔助生殖技術(shù)包括促排卵技術(shù)、人工授精、試管嬰兒等。試管嬰兒是指是通過(guò)人工方法使卵細(xì)胞和精子在體外受精和早期胚胎發(fā)育，然后移植到母體子宮內(nèi)發(fā)育而誕生的嬰兒，包括常規(guī)體外受精-胚胎移植(IVF-ET)和卵細(xì)胞質(zhì)內(nèi)單精子注射(ICSI)，而胚胎移植技術(shù)又分為新鮮胚胎移植和凍融胚胎移植。目前對(duì)試管嬰兒的安全性有諸多爭(zhēng)議，試管嬰兒可能會(huì)對(duì)母體健康造成損害，如妊娠期高血壓疾病等。妊娠期高血壓疾病以高血壓、蛋白尿、水腫為主要癥狀，是孕產(chǎn)婦死亡的第二大原因，占10%～16%，早期病人無(wú)自覺(jué)癥狀，容易治療不及時(shí)而出現(xiàn)重度子癇，亦間接影響子體健康。既往已有研究[3]報(bào)道試管嬰兒與妊娠期高血壓疾病的相關(guān)性，但對(duì)于何種試管嬰兒技術(shù)種類、步驟引起的報(bào)道較為少見(jiàn)，本研究選取546例接受試管嬰兒技術(shù)受孕的不孕癥婦女，分析妊娠期高血壓疾病的發(fā)病情況，探討其與不同試管嬰兒技術(shù)的相關(guān)性及妊娠結(jié)局?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院輔助生殖中心2017年3月至2020年8月收治的546例接受試管嬰兒技術(shù)受孕的不孕癥病人病例資料，依據(jù)受精方式將入選病人分為A組313例(IVF-ET)和B組233例(ICSI)；依據(jù)胚胎轉(zhuǎn)移周期分為C組370例(新鮮周期進(jìn)行胚胎移植)和D組176例(冷凍周期胚胎移植)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠結(jié)局為單胎或雙胎活產(chǎn)；(2)孕周≥25周，新生兒體質(zhì)量≥700 g；(3)既往無(wú)高血壓病史；(4)病例資料完整；(5)產(chǎn)婦無(wú)嚴(yán)重免疫性疾病及血液性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)夫妻任一方存在染色體異常、產(chǎn)婦存在甲狀腺功能障礙、垂體功能嚴(yán)重減退、腎上腺功能異常、高血壓遺傳史、子宮內(nèi)膜異位；(2)存在子宮畸形、內(nèi)膜息肉、宮腔黏連、子宮肌瘤、輸卵管單側(cè)或雙側(cè)積水者；(3)使用2種培養(yǎng)基、處于供精或贈(zèng)卵周期；(4)受精失敗進(jìn)行補(bǔ)救的ICSI者、反復(fù)種植失敗者；(5)高泌乳素血癥、合并有弓形蟲(chóng)、風(fēng)疹、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒感染者或其他嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病者。

1.3 治療方法 根據(jù)不孕原因，病人分別進(jìn)行常規(guī)體外受精-胚胎移植和卵細(xì)胞質(zhì)內(nèi)單精子注射。A組方法：刺激排卵(通常采用控制超排卵方法)-預(yù)測(cè)排卵-采集卵子(行經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下以針穿刺成熟卵泡，找出卵母細(xì)胞)-卵子培養(yǎng)-體外授精(將夫精處理成授精小滴，加入含有卵子的培養(yǎng)基內(nèi)，通過(guò)二性原核融合形成受精卵后繼續(xù)培養(yǎng)，于取卵后第3天在B超引導(dǎo)下將胚泡以導(dǎo)管注入宮底部，移植胚胎數(shù)≤2個(gè)，均為篩選的優(yōu)質(zhì)胚胎)-移植后處理[臥床24 h，限制活動(dòng)3～4 d，于取卵當(dāng)天開(kāi)始，每天口服6 mg戊酸雌二醇并肌內(nèi)注射100 mg 人絨毛膜促性腺激素(hCG)進(jìn)行黃體支持]；B組與A組的區(qū)別在于受精卵的結(jié)合方式，即用顯微注射針穿刺透明帶與卵細(xì)胞膜，人工將單個(gè)質(zhì)量佳的精子注射進(jìn)入卵細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，使其受精。C組即在A組和B組受精后，培養(yǎng)2～5 d后行新鮮的胚胎移植，D組為在A組和B組受精一段時(shí)間后行凍融胚胎移植。

1.4 妊娠管理 移植后30 d檢測(cè)hCG表達(dá)水平，并通過(guò)彩超檢測(cè)是否可見(jiàn)孕囊確認(rèn)是否妊娠成功。若3胎或以上則與孕婦及家屬協(xié)商行減胎術(shù)。已妊娠者根據(jù)臨床情況調(diào)整用藥量和用藥周期，對(duì)于成功妊娠后存在先兆流產(chǎn)的產(chǎn)婦及時(shí)給予黃體酮注射等保胎治療；懷孕12周：初診，心電圖檢查，如果心臟存在疾病，需要去心內(nèi)科及時(shí)治療；懷孕20周：B超檢查；懷孕24周：篩查孕期糖尿病；懷孕30～32周：超聲檢查，監(jiān)測(cè)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育情況、羊水量、胎位、胎盤的位置等。

1.5 妊娠期高血壓疾病診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)妊娠期高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：孕周≥20周，收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg；尿蛋白陰性；產(chǎn)后12周血壓恢復(fù)正常。(2)子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn):孕周≥20周，收縮壓≥160 mmHg和/或舒張壓≥110 mmHg；尿蛋白陽(yáng)性；伴頭痛、視物模糊、惡心嘔吐等癥狀。

1.6 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)并比較各組基本資料，包括年齡、不孕病程、孕周、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、移植當(dāng)日子宮內(nèi)膜厚度、分娩胎數(shù)、新生兒體質(zhì)量。記錄并比較各組妊娠期高血壓疾病發(fā)病情況，包括妊娠期高血壓和子癇前期。觀察并比較各組不孕癥者合并妊娠期高血壓的logistic回歸分析。分別比較各組早期流產(chǎn)率、晚期流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、低體質(zhì)量?jī)罕壤?、畸形率?/p>

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料比較 年齡、不孕病程、孕周、分娩胎數(shù)及新生兒體質(zhì)量等基本資料在 A組與B組、C組與D組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 各組病人的一般資料比較

2.2 各組妊娠期高血壓疾病發(fā)病情況比較 546例病人中，妊娠期高血壓24例(4.40%)，子癇前期28例(5.13%)，子癇0例。A組與B組比較，A組的妊娠期高血壓發(fā)病率明顯低于B組(P<0.05)，但2組的子癇前期發(fā)病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。C組與D組的妊娠期高血壓及子癇前期的發(fā)病率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 各組妊娠期高血壓發(fā)病情況比較[n;百分率(%)]

2.3 各組妊娠結(jié)局比較 A組與B組、C組與D組的不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表3)。

表3 各組不良妊娠結(jié)局比較

3 討論

近年來(lái)由于環(huán)境、社會(huì)等綜合因素影響，不孕癥逐年增多，而輔助生殖技術(shù)的不斷完善，試管嬰兒的出生率也逐漸增加，從20%～25%增加到60%左右，但在為不孕癥病人解決生育問(wèn)題的同時(shí)，也帶來(lái)諸多風(fēng)險(xiǎn)，如子代健康風(fēng)險(xiǎn)、先天缺陷風(fēng)險(xiǎn)、胚胎篩選爭(zhēng)議、多胚胎概率增加、倫理爭(zhēng)議等，此外，試管嬰兒受孕產(chǎn)婦的流產(chǎn)率也明顯高于自然妊娠產(chǎn)婦，對(duì)母體的損害相對(duì)更大，同時(shí)妊娠期并發(fā)癥問(wèn)題也成為危害母體健康的重要因素[4-7]。試管嬰兒技術(shù)是目前最常見(jiàn)的輔助生殖技術(shù)之一，按受精方式不同可分為IVF-ET和和ICSI注射，后者是通過(guò)顯微鏡，在外力的作用下刺破透明帶與卵細(xì)胞膜，將正常的單一精子注射到一枚卵子中，完成受精，可明顯提高受精率，顯著降低多精受精率，但可能會(huì)對(duì)精子和卵細(xì)胞產(chǎn)生一定程度的損傷，還有可能會(huì)對(duì)受精卵后期著床的浸潤(rùn)性造成不良影響等，直接或間接影響子代的健康[8-9]。依據(jù)胚胎移植周期的差異又可將試管嬰兒技術(shù)分為新鮮胚胎移植和凍融胚胎移植，后者是將早期的胚胎放置于冷凍保護(hù)劑內(nèi)，進(jìn)行程序化冷凍，在需要時(shí)可將胚胎復(fù)蘇，既能提高單次促排卵取卵的累積妊娠率，還可降低卵巢刺激癥等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為病人提供再一次選擇胚胎的機(jī)會(huì)，降低出生缺陷及早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，但相對(duì)會(huì)對(duì)胚胎造成損害，影響試管嬰兒成功率[10-11]。

雖然試管嬰兒的成功率明顯增加，但在妊娠過(guò)程中產(chǎn)婦容易出現(xiàn)合并疾病，如妊娠期高血壓等，而妊娠期高血壓疾病是導(dǎo)致極低出生體質(zhì)量和超低出生體質(zhì)量嬰兒的首要高危風(fēng)險(xiǎn)因素。既往也有研究[12]指出娠期高血壓母親試管嬰兒出現(xiàn)并發(fā)癥或出生缺陷的概率遠(yuǎn)高于自然妊娠者。妊娠期高血壓疾病與試管嬰兒技術(shù)存在明顯關(guān)聯(lián)[13-14]，但是與母體自身因素相關(guān)，還是體外受精胚胎移植技術(shù)操作干預(yù)本身相關(guān)，又具體與哪些技術(shù)種類、步驟相關(guān)仍不明確。

本研究546例病人中，妊娠期高血壓24例，子癇前期28例，子癇0例，子癇前期的發(fā)病率與其他研究略有差異，這可能與納入樣本量、人群及病情嚴(yán)重程度有關(guān)。IVF-ET與ICSI注射相比，前者的妊娠期高血壓發(fā)病率顯低于后者，但2組的子癇前期發(fā)病率無(wú)明顯差異，這可能是由于卵細(xì)胞質(zhì)內(nèi)單精子注射使用細(xì)針受精，可能會(huì)帶來(lái)的胚胎損傷等，導(dǎo)致受精卵著床后滋養(yǎng)層浸潤(rùn)障礙，影響內(nèi)膜血流，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步明確。新鮮胚胎移植和凍融胚胎移植相比，妊娠期高血壓及子癇前期的發(fā)病率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明胚胎新鮮周期時(shí)病人體內(nèi)的高雌激素等非生理狀態(tài)不會(huì)增加產(chǎn)婦發(fā)生妊娠期高血壓疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，ICSI注射技術(shù)會(huì)增加試管嬰兒產(chǎn)婦發(fā)生妊娠期高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)對(duì)此類產(chǎn)婦加強(qiáng)妊娠期高血壓疾病的宣教及血壓監(jiān)測(cè)，必要時(shí)進(jìn)行干預(yù)。但有研究[15]表明雙胎妊娠在一定程度上會(huì)增加產(chǎn)婦發(fā)生妊娠期高血壓疾病的風(fēng)險(xiǎn)，本文未對(duì)單、雙胎產(chǎn)婦使用不同試管嬰兒技術(shù)下妊娠期高血壓疾病發(fā)生情況進(jìn)行研究，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成偏倚，這是本文的局限性，也是下一步研究的方向。