孫彥君

[Keywords]traumatic brain injury;oxiracetam; Xingnaojing;neuron;inflammatory chemokine;prognosis

腦外傷是以腦血管、腦膜、腦組織機(jī)械變形為主要特征的臨床常見腦部神經(jīng)損傷性疾病，具有高致殘率、高致死率等特點，是造成我國外傷病人殘疾、死亡的首要原因[1]。既往臨床研究[2]表明，早期進(jìn)行有效腦保護(hù)是減輕神經(jīng)功能損傷，維護(hù)病人生命安全、改善預(yù)后的關(guān)鍵。奧拉西坦、醒腦靜是臨床治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病常用藥物，均具有一定腦保護(hù)作用，其中奧拉西坦可促進(jìn)磷酰膽堿、磷酸乙醇胺合成，增加大腦中核酸、蛋白質(zhì)含量[3]；醒腦靜屬中藥針劑，具有醒腦開竅作用，但兩者單一應(yīng)用效果均存在一定局限性，易使病人殘留一定程度意識障礙[4]。已有學(xué)者[5]證實，與單藥治療相比，上述兩藥聯(lián)合應(yīng)用可對重型腦創(chuàng)傷病人發(fā)揮良好促醒作用，但該方案對神經(jīng)元損傷程度、神經(jīng)損傷修復(fù)指標(biāo)影響的報道鮮見。故本研究在以往研究基礎(chǔ)上圍繞神經(jīng)元損傷與修復(fù)作進(jìn)一步分析，以期為臨床提供更加豐富的數(shù)據(jù)參考?，F(xiàn)作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2020年2月我院收治的76例腦外傷病人，隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組38例。2組性別、年齡、受傷時間、受傷原因、腦損傷類型、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等基礎(chǔ)資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(見表1)，且本研究征得我院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

表1 一般資料的比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：均有明確腦外傷史，腦CT、MRI檢查可見腦損傷病灶；腦血腫體積<30 mL，無手術(shù)指征；均于受傷6 h內(nèi)入院；各項基礎(chǔ)生命體征正常，無休克體征，預(yù)期生存時間≥1個月；病人家屬均知情本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):合并胸、腹等其他系統(tǒng)損傷；瀕臨死亡病人；嚴(yán)重不可逆性腦干損害；既往腦血管疾病、腦損傷、神經(jīng)功能異常史；合并顱內(nèi)腫瘤、血管結(jié)構(gòu)異常等其他腦部疾病；心、肝、腎等重要器官功能障礙；合并嚴(yán)重內(nèi)科疾?。粣盒阅[瘤；凝血、免疫、內(nèi)分泌功能障礙；合并感染或近1個月內(nèi)感染病史；對本研究所用治療方案存在使用禁忌證；妊娠、哺乳期女性；合并酒精、藥物依賴史。

1.3 方法 所有病人均予以綜合基礎(chǔ)治療：(1)予以吸氧，絕對臥床，保持呼吸道通暢，動態(tài)監(jiān)測病人各項基本生命體征及意識狀態(tài)，提供營養(yǎng)支持；(2)根據(jù)病人個體情況緩慢靜脈滴注20%甘露醇注射液(青島首和金海制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37020364)行脫水治療，用藥期間尿量維持在40 mL/h左右，密切關(guān)注腎功能變化；(3)根據(jù)病人個體情況予以適當(dāng)止血、抗炎、胃腸道黏膜保護(hù)等對癥處理。對照組：給予奧拉西坦(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100040)治療，將4.0 g奧拉西坦加至250 mL注射用0.9%氯化鈉溶液中均勻混合，靜脈滴注，1次/天。觀察組：給予奧拉西坦聯(lián)合醒腦靜(河南天地藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z41020664)治療，奧拉西坦用法用量同對照組，將20 mL醒腦靜加至250 mL注射用0.9%氯化鈉溶液中均勻混合，靜脈滴注，1次/天。2組均以14 d為1個治療療程，共連續(xù)治療2個療程。

1.4 觀察指標(biāo) (1)病情嚴(yán)重程度：采用格拉斯哥昏迷評分(GCS)、急性生理和慢性健康狀況評分(APACHE Ⅱ)從意識狀態(tài)、生理健康狀況2方面評估2組治療前、治療14 d、28 d后病情嚴(yán)重程度，其中GCS評分分值范圍3～15分，≤8分即為昏迷，分?jǐn)?shù)越高，意識狀態(tài)越好；APACHE Ⅱ評分理論最高分71分，>17分即為重癥，評分越高，病情越嚴(yán)重。(2)神經(jīng)元損傷程度：分別于治療前、治療14 d、28 d后空腹?fàn)顟B(tài)下采集病人外周靜脈血約5 mL，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，分離血清置于-20 ℃環(huán)境下保存；以集中檢測方式實施血清檢測，采用全自動生化分析儀(日本奧林巴斯，AU2700)以酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)法測定血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、鈣結(jié)合蛋白S100B、髓鞘堿性蛋白(MBP)水平以評估神經(jīng)元損傷程度。(3)神經(jīng)損傷修復(fù)指標(biāo)水平：2組治療前、治療14 d、28 d后，以ELISA法測定血清熱休克蛋白(HSP)-90、HSP-70、HSP-27、神經(jīng)生長因子(NGF)水平。(4)血清炎癥性趨化因子表達(dá)情況：2組治療前、治療14 d、28 d后，以ELISA法測定血清單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)、天冬氨酸半胱氨酸特異性蛋白酶-3(Caspase-3)、調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子(RANTES)水平。檢驗試劑盒均為儀器配套，所有檢驗操作均由檢驗?？迫藛T依照儀器及試劑盒說明書嚴(yán)格執(zhí)行。(5)于治療28 d后以格拉斯哥預(yù)后量表(GOS)評分，實施預(yù)后評估，其中1分為死亡；2分為植物生存僅有最小反應(yīng)(如隨著睡眠/清醒周期，眼睛能睜開)；3分為重度殘疾清醒，日常生活需要照料；4分為輕度殘疾但可獨立生活；5分為盡管有輕度缺陷，但正常生活恢復(fù)；分值越高預(yù)后越佳，5分為優(yōu)，3、4分為良，1～2分為差，統(tǒng)計比較2組預(yù)后優(yōu)良率。(6)統(tǒng)計比較2組治療期間不良反應(yīng)情況，包括皮膚反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用χ2檢驗、t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 GCS、APACHE Ⅱ評分 2組治療14 d、28 d后GCS評分均較治療前升高，APACHE Ⅱ評分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；觀察組治療14 d、28 d后GCS評分高于對照組，APACHE Ⅱ評分低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)(見表2)。

表2 2組GCS、APACHE Ⅱ評分比較分)

2.2 神經(jīng)元損傷程度 與治療前比較，治療14 d、28 d后2組GFAP、NSE、S100B、MBP水平均顯著降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)(見表3)。

表3 2組神經(jīng)元損傷程度比較

2.3 神經(jīng)損傷修復(fù)指標(biāo) 2組治療14 d、28 d后HSP-90、HSP-70、HSP-27、NGF水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)(見表4)。

表4 2組神經(jīng)損傷修復(fù)指標(biāo)比較

續(xù)表4

2.4 血清炎癥性趨化因子 2組治療14 d、28 d后MCP-1、Caspase-3、RANTES表達(dá)水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)(見表5)。

表5 2組血清炎癥性趨化因子水平比較

2.5 預(yù)后 2組間預(yù)后優(yōu)良率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表6)。

表6 2組預(yù)后情況比較

2.6 不良反應(yīng) 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表7)。

表7 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

腦外傷多因外力作用引發(fā)，可引起顱內(nèi)壓急劇增高、腦局部缺血、缺氧等，進(jìn)而在一系列生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)變化影響下出現(xiàn)繼發(fā)性腦損傷[6]，嚴(yán)重時還可引起多種功能障礙[7]。因此，促進(jìn)病人受損神經(jīng)恢復(fù)，改善神經(jīng)功能，是促進(jìn)病人康復(fù)，改善預(yù)后的關(guān)鍵點。

在以往研究指導(dǎo)下，本研究在脫水、營養(yǎng)支持、對癥處理等基礎(chǔ)上采用奧拉西坦、醒腦靜聯(lián)合方案對腦外傷病人實施治療。其中奧拉西坦屬新型中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，可有效透過血腦屏障，對中樞神經(jīng)通路產(chǎn)生刺激作用，進(jìn)而促進(jìn)腦代謝，保護(hù)、修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)受損神經(jīng)功能恢復(fù)[8]。藥理學(xué)研究[9]證實，奧拉西坦可通過激活腺苷酸激酶途徑增加ATP合成，提高腦細(xì)胞攝糖功能，緩解腦功能損傷，但局限性較大，治療針對性較低。醒腦靜是以涼開三寶之“安宮牛黃丸”改制而成的水溶性中藥注射液，主要成分為冰片、麝香、郁金、梔子，冰片味辛涼，屬開竅之要藥，可清熱解毒，開竅醒神，麝香辛溫，為醒腦回蘇之要藥，《本草綱目》謂其“通諸竅，開經(jīng)絡(luò)”，即具有較強(qiáng)開竅通閉醒神作用，郁金辛涼，可通竅化痰、清心解郁，梔子苦寒，可瀉心肺之邪熱，增強(qiáng)清熱解毒功效，諸藥合用，共奏開竅醒神、清熱涼血、去郁化痰之功[10-12]。臨床實際應(yīng)用表明，醒腦靜靜脈注射可對腦創(chuàng)傷后腦血管痙攣產(chǎn)生抑制作用，反射性刺激血管、運(yùn)動神經(jīng)中樞，同時降低血液黏稠度，降低顱內(nèi)壓，緩解腦細(xì)胞缺氧狀態(tài)，促進(jìn)病人意識恢復(fù)[13]。本研究結(jié)果顯示，采用奧拉西坦、醒腦靜聯(lián)合方案對腦外傷病人實施治療可有效控制病情，對病人意識狀態(tài)恢復(fù)具有良好促進(jìn)作用，病人預(yù)后良好，且不增加治療風(fēng)險。奧拉西坦可促進(jìn)大腦皮質(zhì)神經(jīng)突觸塑形及神經(jīng)突觸髓鞘化，通過改善大腦能量、物質(zhì)代謝對腦組織發(fā)揮保護(hù)作用，進(jìn)而改善病人預(yù)后[14]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，醒腦靜可透過血腦屏障，雙向調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，改善腦部微循環(huán)[15]，同時可改善血管內(nèi)皮功能，發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛、抗炎、增強(qiáng)免疫等作用，進(jìn)而保護(hù)腦組織[16]。兩藥作用機(jī)制不同，聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同增效作用，進(jìn)而有效控制病情，改善病人神志狀態(tài)。

神經(jīng)元損傷及修復(fù)亦是控制病情進(jìn)展，改善病人預(yù)后的關(guān)鍵性因素[17]，故本研究圍繞此方面作進(jìn)一步分析，以綜合評估聯(lián)合治療方案臨床效果及相關(guān)機(jī)制。GFAP、NSE、S100B、MBP均是反映神經(jīng)元損傷程度的重要指標(biāo)，可在神經(jīng)細(xì)胞、血腦屏障功能受損時大量釋放入血，快速表達(dá)于腦受傷早期，其血清含量與腦外傷后中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度呈明顯正相關(guān)性[18-19]。HSP與再灌注損傷等機(jī)體創(chuàng)傷密切相關(guān)，其中HSP-90、HSP-70、HSP-27對細(xì)胞蛋白合成、損傷耐受均有重要作用，是反映機(jī)體神經(jīng)損傷修復(fù)狀態(tài)的重要指標(biāo)[20]。NGF為神經(jīng)系統(tǒng)重要活性蛋白，可參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、分化、損傷修復(fù)，其血清水平可用于評估腦損傷嚴(yán)重程度及預(yù)后情況[21]。本研究血清學(xué)檢查結(jié)果中，治療14 d、28 d后，觀察組血清GFAP、NSE、S100B、MBP水平及血清HSP-90、HSP-70、HSP-27、NGF水平均低于對照組(P<0.01)。神經(jīng)損傷修復(fù)是神經(jīng)元受損后機(jī)體產(chǎn)生的一種應(yīng)激性和適應(yīng)性改變，因此神經(jīng)損傷修復(fù)指標(biāo)可隨神經(jīng)元損傷增加而升高，旨在修復(fù)受損的神經(jīng)功能[22]，而治療14 d和28 d后已渡過急性期，腦損傷逐漸恢復(fù)，故神經(jīng)元損傷、神經(jīng)損傷修復(fù)指標(biāo)呈現(xiàn)降低趨勢，觀察組降低幅度更為明顯，可見聯(lián)合治療方案可進(jìn)一步改善腦外傷病人血腦屏障功能，減輕神經(jīng)元損傷的同時促進(jìn)受損神經(jīng)組織恢復(fù)，進(jìn)而使病人意識狀態(tài)得到顯著提升。此外，腦外傷可啟動機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子過表達(dá)，加重腦損傷[23]；其中趨化因子在促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤及炎癥反應(yīng)進(jìn)展中具有重要作用，MCP-1、Caspase-3、RANTES是參與腦損傷后炎癥反應(yīng)、微循環(huán)障礙病理生理過程的重要因子，其血清水平與病人病情、炎癥反應(yīng)程度、和預(yù)后關(guān)系密切[24-25]。本研究分析發(fā)現(xiàn)，觀察組聯(lián)合應(yīng)用奧拉西坦、醒腦靜的治療方案可顯著降低腦外傷病人治療14 d、28 d后血清MCP-1、Caspase-3、RANTES水平，對緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)具有積極作用。由此分析，聯(lián)合治療方案可有效保護(hù)并修復(fù)受損血腦屏障，直接對神經(jīng)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抑制作用，同時對腦局部缺血后引起炎癥反應(yīng)有明顯改善效果，進(jìn)而保護(hù)腦神經(jīng)，整體效果理想。

綜上可知，在常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上采用奧拉西坦、醒腦靜聯(lián)合方案對腦外傷病人實施治療整體效果顯著，可通過恢復(fù)血腦屏障功能、抑制炎癥反應(yīng)等作用降低神經(jīng)元損傷程度，保護(hù)并修復(fù)受損神經(jīng)，進(jìn)而有效緩解病情，改善病人意識狀態(tài)，病人預(yù)后良好，且具有良好治療安全性，臨床應(yīng)用價值較高。