岳敏 譚軍

[摘要]增生性瘢痕是皮膚損傷愈合后以組織纖維化、膠原形成與降解平衡失調(diào)、膠原過度沉積為特征，是機(jī)體皮膚受損達(dá)真皮網(wǎng)狀層及以下時形成的纖維愈合，屬于機(jī)體受傷后創(chuàng)面異常修復(fù)的結(jié)果。近年來，研究發(fā)現(xiàn)平陽霉素在增生性瘢痕的治療中對抑制成纖維細(xì)胞的增殖、影響膠原合成和血管生成有重要作用。臨床上也發(fā)現(xiàn)平陽霉素對增生性瘢痕有較好的療效。而相對于單獨(dú)使用平陽霉素來說，與其他方法聯(lián)合使用來治療增生性瘢痕更有效果。本文以平陽霉素對增生性瘢痕的治療作用機(jī)制和臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為增生性瘢痕的治療提供新思路。

[關(guān)鍵詞]增生性瘢痕;瘢痕疙瘩;平陽霉素;博來霉素;博來霉素A5

[中圖分類號]R619+.6? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2022）05-0172-04

Advances in the Treatment of Hypertrophic Scar with Pingyangmycin

YUE Min1，2，TAN Jun2

（1.The First Affiliated Hospital of Hunan Normal University & the People’s Hospital of Hunan Province，Changsha 410005，Hunan，China; 2.Department of Plastic & Laser Cosmetic Surgery，the People’s Hospital of Hunan Province，Changsha 410005，Hunan，China）

Abstract： Hypertrophic scar is characterized by tissue fibrosis， imbalance of collagen formation and degradation， and excessive collagen deposition after skin injury is healed. It is the fibrous healing formed when the body's skin is damaged to the dermal reticular layer and below. It is an abnormal wound after the body is injured. The result of the repair. In recent years， studies have found that pingyangmycin plays an important role in inhibiting the proliferation of fibroblasts and affecting collagen synthesis and angiogenesis in the treatment of hypertrophic scars. In the clinic， it has also been found that pingyangmycin has a good effect on hypertrophic scars. Now the author reviews the mechanism and clinical application of pingyangmycin in the treatment of hypertrophic scars， and provides new ideas for the treatment of hypertrophic scars.

Key words：hypertrophic scars; keloids; pingyangmycin; bleomycin; bleomycin A5

增生性瘢痕（Hypertrophic scar，HS）是一種皮膚損傷后異常的組織愈合過程，以皮膚組織纖維化、膠原合成和降解失衡、膠原沉積過度為特征，是機(jī)體皮膚受損達(dá)真皮網(wǎng)狀層及以下時形成的纖維愈合[1]。創(chuàng)傷、燒傷以及手術(shù)等因素均有可能導(dǎo)致增生性瘢痕的形成。一直以來，增生性瘢痕都是整形外科的難點(diǎn)及重點(diǎn)。研究表明，增生性瘢痕的主要病理特點(diǎn)[2]是成纖維細(xì)胞的過度增生和功能亢進(jìn)，毛細(xì)血管異常增多，膠原等結(jié)締組織基質(zhì)的過度沉積，并且相互影響。

平陽霉素（Pingyangmycin，PYM）是從放線菌中分離所得的堿性糖肽類抗腫瘤抗生素，屬于博來霉素族抗腫瘤藥物[3]。博來霉素（Bleomycin，BLM）族抗生素[4]屬于氨基糖肽類的一個亞家族，1966年，由日本學(xué)者梅澤濱夫等首先從輪枝鏈霉菌的培養(yǎng)液中分離得到博來霉素后，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)15種天然組分，它們的結(jié)構(gòu)之間僅在末端胺上差別，例如：博來霉素、平陽霉素及博安霉素等。1996年，Bodokh和Brun[5]首次使用博來霉素治療瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，而中國學(xué)者朱懷榮[6]在1998年也首次使用平陽霉素局部注射治療瘢痕疙瘩，并取得較好療效，至今平陽霉素在治療增生性瘢痕方面得到了較大的發(fā)展。但對于平陽霉素治療增生性瘢痕的作用機(jī)制暫不明確，目前，研究可能的機(jī)制有抑制成纖維細(xì)胞的增殖、降低膠原的合成以及破壞血管的生成等?，F(xiàn)平陽霉素在臨床中使用較安全，可被用于嬰幼兒血管瘤治療[7]，而很少會引起皮膚萎縮和色素脫失等不良反應(yīng)。對于單獨(dú)使用平陽霉素治療增生性瘢痕而言，目前研究表明，聯(lián)合治療效果均要優(yōu)于單獨(dú)治療效果。故本文主要對平陽霉素治療增生性瘢痕的可能機(jī)制、臨床應(yīng)用以及與其他方法聯(lián)合使用對治療增生性瘢痕的效果進(jìn)行探討，為治療增生性瘢痕提供新思路。

1? 平陽霉素治療增生性瘢痕的機(jī)制

1.1 抑制成纖維細(xì)胞的增殖：成纖維細(xì)胞的增殖是皮膚損傷修復(fù)中的重要環(huán)節(jié)，但過度異常的成纖維細(xì)胞增生是增生性瘢痕的重要病理特征之一。研究發(fā)現(xiàn)[8]平陽霉素主要抑制胸腺嘧啶核苷參入DNA，與DNA結(jié)合使之破壞分解，作用于增殖細(xì)胞周期的S期，抑制成纖維細(xì)胞增生，從而達(dá)到治療增生性瘢痕。

增生性瘢痕的主要病理特征是大量成纖維細(xì)胞（Fibroblast，F(xiàn)b）激活[9]。當(dāng)創(chuàng)面愈合后活化的Fb持續(xù)存在時，則會導(dǎo)致纖維化加重，促進(jìn)增生性瘢痕形成[10-11]。自噬是一種溶酶體降解途徑，能夠清除體內(nèi)功能失調(diào)的細(xì)胞內(nèi)成分，使細(xì)胞成分有序降解和再循環(huán)[12-13]，同時，體外研究中提示抑制自噬會促進(jìn)Fb向肌Fb分化，加重纖維化[14]。故激活自噬進(jìn)程可抑制Fb活性，從而治療增生性瘢痕。自噬的發(fā)生受30多種自噬相關(guān)基因調(diào)控，其中Beclin-1、LC3和p62是自噬過程中最常用的標(biāo)志物[15]。何香等[16]研究表示，博來霉素刺激皮膚纖維化過程中，Beclin-1、LC3和p62呈現(xiàn)升高后降低，自噬過程被激活，抑制成纖維細(xì)胞Fb增生，即有望逆轉(zhuǎn)皮膚纖維化進(jìn)程，從而改善增生性瘢痕。為平陽霉素治療增生性瘢痕的作用可能機(jī)制提供了新思路。

1.2 影響膠原合成：在正常成年人皮膚內(nèi)，Ⅰ/Ⅲ型膠原之比[17]是3.5～6：1，而增生性瘢痕的Ⅰ/Ⅲ型膠原比例高達(dá)19：1，因此，增生性瘢痕的形成和膠原的生成與降解平衡失調(diào)有關(guān)。Feras M等[18]發(fā)現(xiàn)平陽霉素治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的病理作用為抑制成纖維細(xì)胞的增殖，干擾纖維膠原合成，并降低Ⅰ/Ⅲ型膠原纖維比例。此外，Slemp AE和Kirschner RE[19]發(fā)現(xiàn)平陽霉素還能抑制膠原合成酶的活性，使膠原合成得以控制。

1.3 影響瘢痕內(nèi)血管生成：增生性瘢痕的重要病理特征之一是瘢痕內(nèi)毛細(xì)血管異常增生，宋菲等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在瘢痕增生期微血管生成達(dá)到高峰，與增生性瘢痕缺氧環(huán)境相互影響。故選擇性破壞瘢痕內(nèi)的微血管系統(tǒng)，減少增生性瘢痕的養(yǎng)分供給，促進(jìn)瘢痕的成熟與萎縮[21]是目前治療增生性瘢痕的重要方向。張明慧等[22]發(fā)現(xiàn)注射平陽霉素后，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，內(nèi)膜空泡化停止，血管壁增厚、管腔變窄，最終閉塞。伍尚敏等[23]通過MTT法檢測平陽霉素對體外培養(yǎng)的人血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，發(fā)現(xiàn)其能使血管內(nèi)皮細(xì)胞崩解壞死，直接抑制細(xì)胞DNA及細(xì)胞周期，從而抑制血管生成和中斷血管連續(xù)性。

2? 平陽霉素單獨(dú)治療增生性瘢痕的臨床應(yīng)用

自1998年朱懷榮教授首次使用平陽霉素治療瘢痕疙瘩以來，發(fā)現(xiàn)其對于瘢痕疙瘩有良好效果，給予臨床上平陽霉素治療瘢痕新思路，促使國內(nèi)外平陽霉素相關(guān)研究蓬勃發(fā)展。任書信等[24]使用平陽霉素局部注射治療全身多處病理性瘢痕，并且患者年齡跨度大，均無明顯副反應(yīng)，療效明顯，長期追蹤復(fù)發(fā)率低。國外相關(guān)研究中，Yasemin和Tülin Güle?[25]使用博來霉素注射治療瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，復(fù)發(fā)率低且療效佳，且對于皮質(zhì)類固醇治療無效者使用效果可觀。Liora Bik， Tobias Sangers等[26]發(fā)現(xiàn)在瘢痕疙瘩和增生性瘢痕內(nèi)注射博來霉素是一種有效的治療手段，療效佳且復(fù)發(fā)率明顯減低，但疼痛、破潰等是主要副作用。Payapvipaong K[27]和Khan HA[28]分別使用博來霉素和曲安奈德治療瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的療效比較中，博來霉素治療組和曲安奈德治療組治療前后與瘢痕改善臨床療效相關(guān)的POSAS平均百分比變化存在顯著性差異，提示博來霉素較曲安奈德更有效。Kabel等[29]評估了博來霉素和5-FU治療瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的療效和安全性。通過對比發(fā)現(xiàn)治療前后VSS評分有統(tǒng)計學(xué)意義，證明博來霉素組在治療瘢痕疙瘩和增生性瘢痕方面比5-FU組更有效，且博來霉素組的復(fù)發(fā)率明顯更低。

3? 平陽霉素聯(lián)合其他方法治療增生性瘢痕

目前，臨床上治療增生性瘢痕的方法有多種，包括物理治療、激光治療、藥物治療、手術(shù)治療等，相較于其他藥物治療，平陽霉素對于增生性瘢痕有療效安全及降低復(fù)發(fā)的優(yōu)勢。若將其他方法與平陽霉素聯(lián)合使用，聯(lián)合效果將比單獨(dú)使用更優(yōu)。現(xiàn)將平陽霉素與其他方法聯(lián)合使用進(jìn)行總結(jié)。

3.1 聯(lián)合激光治療：Giorgio等[30]使用激光和博來霉素治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，效果要優(yōu)于單獨(dú)注射治療，復(fù)發(fā)率也較單獨(dú)注射組低。且對于面積大的瘢痕和其他治療無效的患者是一種有效方法。彭立紅等[31]同樣使用點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合平陽霉素治療瘢痕疙瘩，效果及復(fù)發(fā)率均優(yōu)于單獨(dú)注射治療，由于該作者使用濕潤燒傷膏做治療后護(hù)理，治療后愈合快。王會娟[32]等對比點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合平陽霉素與點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合曲安奈德治療增生性瘢痕，進(jìn)行VSS評分，發(fā)現(xiàn)點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合曲安奈德與平陽霉素能顯著降低瘢痕的血管色澤、厚度及柔韌性等評分，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，不良反應(yīng)發(fā)生率和復(fù)發(fā)率都較對照組低。周宏等[33]采用595 nm脈沖染料激光聯(lián)合平陽霉素注射治療微靜脈畸形的療效明顯優(yōu)于單用595 nm脈沖染料激光和單用平陽霉素注射治療?？赏茰y595 nm脈沖染料激光聯(lián)合平陽霉素治療紅色增生性瘢痕療效也可能優(yōu)于單獨(dú)使用595 nm脈沖染料激光，但暫無相關(guān)研究。

3.2 聯(lián)合藥物治療：曲安奈德和5-氟尿嘧啶在臨床上是治療增生性瘢痕的常用藥物，但這些藥物治療后會出現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張、瘢痕復(fù)發(fā)、皮膚凹陷及色素脫失等不良反應(yīng)。Hina等[34]聯(lián)合使用曲安奈德和博來霉素注射治療瘢痕疙瘩，效果要優(yōu)于單獨(dú)注射曲安奈德治療，且復(fù)發(fā)率較單獨(dú)注射組更低。Ying Xie等[35]開發(fā)了由透明質(zhì)酸組成的博來霉素載藥溶解微針，具有優(yōu)異的水溶性，并增強(qiáng)了治療增生性瘢痕的療效。Sudulagunta S等[36]使用5-氟尿嘧啶和曲安奈德治療瘢痕疙瘩與博來霉素和曲安奈德治療瘢痕疙瘩比較，治療前后分別使用溫哥華評分和游標(biāo)卡尺測量大小，結(jié)果顯示5-氟尿嘧啶聯(lián)合組治療有效率50%，博來霉素聯(lián)合組治療有效率76%，并且對于溫哥華瘢痕評分的改善和復(fù)發(fā)率的反應(yīng)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3 聯(lián)合手術(shù)治療：李贊峰等[37]認(rèn)為手術(shù)前進(jìn)行平陽霉素注射治療可以更好地抑制復(fù)發(fā)的可能性。矯立仁等[38]認(rèn)為手術(shù)后進(jìn)行曲安奈德和平陽霉素混合液注射也能有效降低復(fù)發(fā)率。手術(shù)前后進(jìn)行平陽霉素注射治療都是可觀的抑制復(fù)發(fā)的方法，但手術(shù)前后進(jìn)行注射是否影響傷口愈合等問題，研究中沒有提及。

4? 展望

平陽霉素與現(xiàn)治療瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的臨床一線藥物曲安奈德和5-氟尿嘧啶對比，其具有療效佳、降低復(fù)發(fā)、避免瘢痕凹陷萎縮及色素脫失等優(yōu)點(diǎn)。故平陽霉素注射治療增生性瘢痕不失為一種經(jīng)濟(jì)、簡便的治療手段。近年來CO2激光聯(lián)合藥物治療瘢痕的應(yīng)用不斷增多，而平陽霉素聯(lián)合CO2激光治療具有優(yōu)越性。在血管方面，點(diǎn)陣CO2激光缺乏對血管的特異性作用且穿透深度有限，平陽霉素針對血管內(nèi)皮細(xì)胞的破壞且注射深度可控。在成纖維細(xì)胞方面，平陽霉素抑制成纖維細(xì)胞增生，而點(diǎn)陣CO2激光促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡，增加膠原降解，膠原代謝趨于正常皮膚膠原比值。這對于臨床早期血管明顯的增生性瘢痕的治療是又一新的突破口，對于聯(lián)合治療的相關(guān)病理變化和使用平陽霉素的最佳濃度及使用周期還需進(jìn)一步研究，制定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的治療操作。

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[收稿日期]2021-07-27

本文引用格式：岳敏，譚軍.平陽霉素對增生性瘢痕的治療研究進(jìn)展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2022，31（5）：172-175.