劉雨亭 劉敏敏 厲芝 邱小蘭 韓學東 任毅 于昆

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其中15%～30%的患者存在人表皮生長因子受體2（HER2）高表達[1]。曲妥珠單抗（Trastuzumab，TRA）是一種針對HER2胞外區(qū)域的人源化單克隆抗體，是HER2陽性乳腺癌輔助治療的標準方案[2]，然而多項報道提示TRA在應用中可產(chǎn)生心臟毒性，多發(fā)生在開始使用生物制劑治療的11個月內[3]，主要表現(xiàn)為無癥狀性心功能下降、心動過速、胸痛等,因此本研究個體觀察隨訪周期為1年。因通過超聲發(fā)現(xiàn)無癥狀心功能下降的滯后性影響早期預警及治療時機，因此，迫切需要在彩超異常出現(xiàn)前的早期風險評估工具，但從乳腺?？平嵌瘸霭l(fā)缺乏除心功能外其他領域如心臟電損害的研究。

左室射血分數(shù)（LVEF）下降是心臟毒性損傷導致心功能失代償后的表現(xiàn)，類似心臟病心衰的過程。在損傷早期及心功能代償期，代表心臟電重構指標的心室肌復極離散度（Transmural dispersion of ventricular repolarization，TDR）增加、傳導系統(tǒng)損傷等有臨床意義電指標異?？赡芤汛嬖?。因此，本實驗假設在TRA靶向藥物治療心臟毒性代償期，以心電圖為觀察指標的心臟電損害可能存在，觀察治療前后心電圖及心臟彩超變化，并進一步評估其相關性。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集2017年5月～2020年9月在我院接受TRA治療的HER2陽性女性乳腺癌患者170例，平均年齡（50.96±8.96）歲。治療周期1年，隨訪至2021年9月。所有患者按照乳腺癌診療中國專家共識（2016）的診斷標準，通過標準免疫組織化學（IHC）、原位雜交（ISH）、熒光原位雜交（FISH）或顯色原位雜交法（CISH）、銀增強原位雜交（SISH）等方法明確診斷HER2陽性。納入標準：年齡≥18歲；無基礎心臟結構及功能性疾病，無冠心病、糖尿病、高血壓；無基礎心律失常，如房性心律失常、束支傳導阻滯、房室傳導阻滯、室性早搏、起搏器植入術后、T波難以測量等（因為這些情況對復極離散度存在影響以及難以測量QT和Tpe 間期）。藥物治療每周期檢查心電圖，治療前及治療后每3個月查心臟彩超。排除及脫組標準：治療中LVEF正?；颊咻^治療前絕對數(shù)值下降≥16%，或LVEF低于我院設定的正常范圍且較治療前絕對數(shù)值下降≥10%，并因此暫?；蚪K止TRA治療者。

1.2 心電圖測量 心電圖記錄條件為走紙速度25mm/s，靈敏度10mm/mV，同步12導聯(lián)。參數(shù)由心內科醫(yī)生及心電圖醫(yī)師兩人同時測量。測量時所有圖像被放大200%。QT 間期定義為QRS波的起點與 T 波的終點所占的時間。通過確定所有導聯(lián)QT間期最大值記錄QTmax值，并通過Bazett公式計算QTc。取V2導聯(lián)的T波波峰到T波終末的時間間期作為Tp-Te間期，取連續(xù)3個心動周期的均值作為測量值。T波雙峰時，取最高峰作為T波頂峰。取T波下降支與基線的交點作為T波終末，若有U波則取 T波與U波之間的切跡作為T波終末。

1.3 心臟彩超 采用Philips IE Elite心血管四維彩色超聲多普勒儀，測取3個心動周期平均值報告心臟功能、內徑、厚度等參數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。定量資料配對樣本治療前后差異比較，符合正態(tài)分布的采用t檢驗，結果以x±s表示，符合非正態(tài)分布采用Wilcoxon秩和檢驗，結果以中位數(shù)和四分位數(shù)表示，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

所有患者TRA治療結束后根據(jù)心電圖及心臟彩超評估，未出現(xiàn)臨床意義心律失常、心功能異常等。

2.1 治療前后血壓及生化指標比較 治療前后收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、血清鉀水平、血清鈣水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 治療前后心臟彩超參數(shù)比較 治療前后LVEF、LVFS、左室舒張末期內徑（LVEDd）、左房內徑（LAD）、室間隔厚度（IVS）、左室后壁厚度（LVPWT）、右室內徑（RVD）、右房內徑（RAD）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 治療前后心電圖參數(shù)比較 治療前后SV1、RV5/SV1、T波電軸、P波電軸比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與治療前比較，治療后RV5振幅降低、R波電軸偏移、PR間期延長、QT間期縮短、QRS間期延長、V2導聯(lián)T波峰末間期（Tp-Te）延長、V2Tp-Te/QTc比值增大，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）,但校正的QTc間期在治療前后差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表1 治療前后血壓及生化指標比較[M（P25,P75）]

表2 治療前后心臟彩超參數(shù)比較[M（P25,P75）]

表3 治療前后心電圖參數(shù)比較[M（P25,P75）]

3 討論

T波代表心室的復極電位，包含動作電位時程2相和3相復極的一部分。90年代在TDR的研究中發(fā)現(xiàn)[4]，心外膜下深部有一個獨特的細胞亞群—M細胞，且動作電位時程最長。正常情況下，心臟復極順序首先從外膜下心肌開始，其與M細胞形成的電位差對應T波起始，隨復極進程推進，兩者電位差逐漸加大形成T波上升支，當心外膜心肌細胞復極結束時兩者電位差達到最大（此時M細胞復極仍在進行中），即對應于T波頂峰（Tp）；其次內膜心肌復極，其與M細胞的差值構成T波下降支的一部分，最后M細胞復極結束時間對應于T波終末（Te），也就是說T波是心內膜、M細胞、心外膜下心肌復極電位的代數(shù)和?？梢哉J為在沒有室內傳導阻滯的心肌中，M細胞動作電位的持續(xù)時間決定了QT間期。因此Tp-Te間期被認為是反映外膜下心肌（心臟最早復極完畢部分）和M細胞（心臟最晚復極完畢部分）動作電位時程的差異，可以作為衡量TDR的心電圖指標[4]。

由于M細胞動作電位時程相對較長，且在心率減慢時更明顯，故Tp-Te間期易受心率的影響。而QT間期是指整個心室除極、復極的時間間期，他也代表M細胞除極、復極的總時間，因此在心率減慢時兩者都相應延長，為了避免心率對其影響，可用Tp-Te/QT比值進行校正[5]，故本研究測量指標亦采納Tp-Te/QTc參數(shù)。

由于沒有用于確定Tp-Te間期測量的金標準，已發(fā)表的文獻中在各種不同的導聯(lián)中使用了T波終末等電位線法、切線法測量，選擇導聯(lián)包括V2、V5、Ⅱ中的Tp-Te間期，V1～V6處的平均值，V4～V6處的平均值，V1～V6的最大間期，以及所有導聯(lián)的最大間期等。Rosenthal等[6]研究比較了305例心肌病患者的所有測量方法，發(fā)現(xiàn)這些測量方法中的大多數(shù)對室性心律失常（室性心動過速/顫動）和死亡率的風險評估有用，在手動方法中，推薦選擇V2導聯(lián)，更具有簡易性、實用性。故本研究采納V2導聯(lián)作為前后測量對照。

與較短的治療持續(xù)時間相比，有足夠的證據(jù)表明12個月的TRA發(fā)生相關心臟事件的幾率更高[7]，與Simbre等[3]所述心臟損害時間吻合。但具體機制尚未完全明確。目前的研究認為，HER2蛋白主要位于心肌橫小管上，TRA對HER2蛋白的抑制一方面可以導致肌原纖維損傷從而抑制心肌細胞的正常舒縮功能，另外一方面可影響細胞外調節(jié)蛋白激酶磷酸化過程，進而影響心肌細胞的穩(wěn)定性[8]。HER2和ErbB家族的酪氨酸激酶受體在心肌細胞發(fā)育和增殖中起著重要作用，可能是TRA阻斷下游細胞內信號影響細胞代謝，導致肌節(jié)斷裂、細胞增殖和存活受損[9]。這也是TRA導致心臟損傷的分子結構改變基礎。在電損害方面，藥物損傷可能通過離子流異質性改變、心肌缺血、缺氧、凋亡、代謝異常等機制，使得M細胞的動作電位時程比心內膜及心外膜所在區(qū)域相對延長，相對不應期離散度進一步增加，從而導致TDR增加。Tp-Te間期作為衡量TDR的心電圖指標，代表心室肌的相對不應期，在此間期內，心肌興奮性逐漸恢復，但復極的速度不同容易形成緩慢傳導區(qū)域進而形成折返的潛在機制，這也可能是預測遠期發(fā)生惡性心律失常、心功能下降的前期改變之一。

女性群體較男性群體QT間期略長，女性Tp-Te間期上限存在人種差異，一項納入36 299名健康婦女的研究提示，經(jīng)心率校正的白人和西班牙裔女性為110ms，非裔美國人和亞洲女性Tp-Te間期為120ms[10]。病理狀態(tài)下，在LVEF下降的圍生期心肌病女性人群中，平均Tp-Te間期為（123.7±28.2）ms，在β受體阻滯劑干預下，Tp-Te間期及LVEF同時改善[11]。有研究指出在射血分數(shù)保留的心力衰竭患者中，Tp-Te與心功能存在反比關系，提示電機械偶聯(lián)異常，且在疾病進展和改善中平行存在[12]。本研究患者基礎Tp-Te間期與國外研究存在差異，可能與疾病構成、樣本量較少、人種差異等原因有關，但TRA使用后Tp-Te間期延長趨勢與心肌病類似，同時也提供了我國女性乳腺癌患者基礎Tp-Te間期平均值，可作為同期及后期相關研究的基線參考。

TRA是否引起心室復極異常，目前研究較少，多以QT或QTc作為復極異常的標記物。基于輸注TRA對轉移性乳腺癌患者心電圖參數(shù)的即刻影響的一項研究提示該靶向治療對QT間期、QT離散度、P波離散度等無影響，但樣本量只有20個，且未考慮電解質影響[13]。在藥物治療的長期觀察中，TRA是否影響QT間期存在爭議。部分研究提示QTd 測量值增加與TRA治療 12 周之間的關系獨立于其他研究變量[14]。另有研究表明TRA對QTc間期無影響[15]。本研究結果提示TRA對QTc間期無影響，但對Tp-Te間期、PR間期、QRS間期、R波幅度進行早期電損害研究表明，TRA可能在LVEF下降前已對TDR及心臟傳導產(chǎn)生潛在影響。

乳腺癌患者靶向聯(lián)合治療對以Tp-Te間期為代表的心臟電重構影響，目前國內外暫無報道。本研究結果提示，治療前后患者心電圖及心臟彩超未見臨床意義改變及異常，但心電圖參數(shù)出現(xiàn)有意義變化。Tp-Te延長、V2Tp-Te/QTc比值增大提示潛在的TDR增加，可能與藥物導致的復極不均一性增加有關，提示遠期心功能下降、惡性心律失常等概率較對照人群增加。R波振幅及電軸與心肌細胞除極數(shù)量及速度（包括心肌細胞纖維化等）、身體阻抗（包括液體潴留、氣體充盈）、缺血（包括心肌壞死）等諸多因素均相關，而本研究中改變因何種原因還需結合個體差異具體分析，因回顧性研究條件限制暫不能得出一元結論。本觀察周期中未出現(xiàn)因LVEF明顯下降出現(xiàn)治療暫?；蚪K止案例，與既往研究心臟功能損害不符合，考慮可能與乳腺癌發(fā)病逐漸年輕化，并存其他影響心功能的疾病較少有關。PR間期在治療后出現(xiàn)延長，QRS波寬度增加，雖然體表心電圖上述參數(shù)仍在正常范圍，但針對個體提示出現(xiàn)房室結、希浦系統(tǒng)傳導延遲，已存在電生理損害。

因研究目的為早期心臟損害心電圖因素探索，本研究存在一定局限性，即未納入射血分數(shù)下降人群，未觀察其電生理損害情況進展與心功能的平行關系，另外，未考慮雌激素水平對心臟電學的影響，需在此領域進行前瞻性研究進一步總結分析。