肖艷，蘇艷艷

(1.西華第一醫(yī)院 兒科，河南 周口 466000；2.鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 呼吸科，河南 鄭州 450000)

哮喘(BA) 為呼吸系統(tǒng)常見疾病，癥狀表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、喘息等癥狀，流行病學(xué)研究表明，我國兒童BA 患病率約為1.5% ～3.34%，且近年來呈逐漸上升趨勢，嚴(yán)重影響患兒正常發(fā)育成長。現(xiàn)階段，臨床治療BA 患兒多采用短效茶堿、β2 受體激動劑、吸入用糖皮質(zhì)激素類藥物治療，其中，沙丁胺醇可松弛支氣管平滑肌，緩解哮喘癥狀，但過量使用時極易引發(fā)不良反應(yīng)。因此，需積極探尋安全性更高的治療藥物，以提升臨床療效。異丙托溴銨屬強效抗膽堿藥物，可有效改善支氣管痙攣等氣道高氣壓癥狀，提升患兒通氣質(zhì)量。為探求BA 患兒臨床最佳治療方案，本研究將異丙托溴銨、沙丁胺醇聯(lián)合應(yīng)用于BA 患兒，旨在觀察聯(lián)合用藥的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取西華第一醫(yī)院82 例BA 患兒(2018 年6 月至2020 年6 月)，開展前瞻性研究，采用隨機數(shù)字表法分為對照組(N=41)、觀察組(N=41)。研究已通過本院倫理委員會審批。對照組中女19 例，男22 例；病程2 ～8個月，平均病程(4.79±1.15)個月；年齡4 ～12 歲，平均(7.45±1.32)歲。觀察組女21 例，男20 例；病程2 ～10個月，平均病程(5.12±1.24)個月；年齡2 ～11 歲，平均(6.96±1.44)歲。兩組基線資料均衡可比(＞0.05)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者經(jīng)過臨床、影像學(xué)診斷，均符合《中國支氣管哮喘防治指南》中BA 診斷標(biāo)準(zhǔn)；患兒家屬均知情同意本研究，簽署同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有眼內(nèi)壓升高或青光眼者；存在其他呼吸道相關(guān)疾病者；合并重要器官功能障礙者；對本研究藥物存在禁忌者。

1.3 方法

兩組均予以抗病毒、吸氧、抗感染等常規(guī)治療。

對照組采用沙丁胺醇( 廠家：濟(jì)寧為民制藥有限公司，批準(zhǔn)文號H37020653) 治療；給予沙丁胺醇霧化吸入，體質(zhì)量≤20 kg 者：2.5 mg/次，體質(zhì)量＞20 kg 者：5 mg/ 次，3 次/d；持續(xù)治療14 d。

觀察組在上述治療方法的基礎(chǔ)上加用異丙托溴銨( 廠家：山東京衛(wèi)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號H20184025) 霧化吸入治療，2 ～6 歲者：1.25 mL/ 次，7 ～12 歲者：2.5 mL/ 次，2 次/d，持續(xù)治療14 d。

1.4 療效評估標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)患者臨床癥狀、肺功能指標(biāo)制定評估標(biāo)準(zhǔn)。顯效：治療后，患兒癥狀、體征消失，肺功能相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)至健康水平；有效：治療后，患兒癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，肺功能指標(biāo)有改善；無效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者。治療有效率=( 顯效例數(shù)+ 有效例數(shù))/ 總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)

(1) 兩組療效比較。(2) 臨床癥狀改善情況。對患兒治療前后日間癥狀、夜間癥狀進(jìn)行評分。日間癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)：0 分( 無不適癥狀)、1 分( 輕度喘息，可正常生活)、2 分( 平均每日出現(xiàn)輕度喘息次數(shù)較多，對生活影響不大)、3 分( 中度喘息，影響生活)、4 分( 平均每日出現(xiàn)中度喘息次數(shù)較多，對生活影響增大)、5分( 重度喘息，嚴(yán)重影響生活)。夜間癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)：0 分( 無不適癥狀)、1 分( 因哮喘覺醒次數(shù)為1 次)、2 分( 因哮喘覺醒次數(shù)2 次或明顯早醒)、3 分( 因哮喘覺醒次數(shù)3 次及以上，尚可入睡)、4 分( 因哮喘僅可坐立，無法平臥，難以入睡)。(3) 分別于治療前后采用CHEST 肺功能儀( 型號：HI-105) 檢測兩組最大呼氣流速(PEFR)、第1 秒用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)。(4) 分別于治療前、治療后抽取兩組空腹靜脈血，以3 000 r/min 轉(zhuǎn)速離心20 min，取血清，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗測定免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白E(IgE)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-13(IL-13)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β1)。(5) 不良反應(yīng)。統(tǒng)計兩組出現(xiàn)口眼干燥、胃腸道反應(yīng)、咳嗽、過敏反應(yīng)等情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療有效率(92.68%)高于對照組(75.61%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組臨床癥狀改善情況比較

治療前，兩組日間、夜間癥狀評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)。治療后，兩組日間、夜間癥狀評分均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表2。

表2 兩組臨床癥狀改善情況比較(± s)單位：分

2.3 兩組肺功能指標(biāo)比較

治療前，兩組PEFR、FEV1、FVC 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)。治療后，兩組PEFR、FEV1、FVC 水平均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表3。

表3 兩組肺功能指標(biāo)比較(± s )

2.4 兩組免疫因子水平比較

治療前，兩組IgE、IgG、IgA 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)。治療后，兩組IgE 水平低于治療前，IgG、IgA 水平高于治療前，且觀察組IgE 水平低于對照組，IgG、IgA 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表4。

表4 兩組免疫因子水平比較(± s )

2.5 兩組血清細(xì)胞因子水平比較

治療前，兩組IL-6、IL-13、TGF-β1、VEGF 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)。治療后，兩組IL-6、IL-13、TGF-β1、VEGF 水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表5。

表5 兩組血清細(xì)胞因子水平比較(± s)單位：ng·L-1

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組出現(xiàn)1 例咳嗽、1 例口眼干燥，對照組出現(xiàn)2例咳嗽、1 例胃腸道不適，兩組均未出現(xiàn)過敏反應(yīng)，觀察組不良反應(yīng)率(4.88%) 與對照組(7.32%) 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ=0.000，=1.000)。

3 討 論

近年來，BA 發(fā)病率逐年升高，且其發(fā)病機制較為復(fù)雜，具有夜間發(fā)作性和反復(fù)性等特點，加之小兒呼吸肌、咳嗽反射尚未完全發(fā)育，若未給予及時有效治療，可危及患兒生命安全。

沙丁胺醇為β2 腎上腺素能受體激動劑，為臨床治療BA 應(yīng)用最為廣泛藥物之一，其主要可通過提升支氣管上皮細(xì)胞中腺苷酸環(huán)化酶活性，降低Ca含量，從而有效松弛支氣管平滑肌，改善患兒氣道環(huán)境；還可通過與β2受體相結(jié)合，穩(wěn)定平滑肌細(xì)胞膜電位水平，擴張支氣管血管。但部分患兒癥狀改善不明顯。相關(guān)藥理研究發(fā)現(xiàn)，異丙托溴銨具有起效迅速，安全性高等特點，可經(jīng)霧化吸人在5 ～10 min 內(nèi)迅速起效，并在30 min 左右時發(fā)揮其最大效應(yīng)，臨床效果頗為顯著，其主要作用機制為：(1) 通過抑制5- 羥色胺等肺內(nèi)活性物質(zhì)，有效減少支氣管中粘液物質(zhì)分泌，緩解氣管阻塞，促進(jìn)呼吸道環(huán)境改善；(2) 通過選擇性抑制膽堿與氣道平滑肌受體相結(jié)合，降低氣道中迷走神經(jīng)興奮性，有效松弛平滑肌、擴張支氣管，防止出現(xiàn)痙攣癥狀，進(jìn)而保持氣流通暢；此外，該藥物對心血管系統(tǒng)及呼吸道腺體影響較弱，安全性較高。

本研究數(shù)據(jù)顯示，觀察組治療有效率較對照組高，日間、夜間癥狀評分較對照組低(＜0.05)，提示聯(lián)合用藥可改善患兒呼吸困難、喘息等臨床癥狀，提高治療效果。本研究數(shù)據(jù)顯示，觀察組治療后FEV1、PEFR、FVC 均高于對照組(＜0.05)，提示聯(lián)合治療可改善患兒肺功能，促進(jìn)病情恢復(fù)。

哮喘是一種嚴(yán)重?fù)p傷呼吸系統(tǒng)的疾病，李艷等研究指出T 細(xì)胞、IG 均參與哮喘發(fā)生過程。而小兒哮喘對患兒免疫系統(tǒng)損傷嚴(yán)重，加之患兒身體機能尚未發(fā)育完善，對外界適應(yīng)能力較弱，不能及時、準(zhǔn)確進(jìn)行免疫應(yīng)答，導(dǎo)致病菌侵襲后迅速擴張，波及其他組織。IgA廣泛分布于黏膜組織中，可抑制微生物吸附支氣管道；IgG 是免疫應(yīng)答過程中機體分泌的重要抗體，對抑制病菌感染作用重大，也是評判免疫缺陷類疾病的主要指標(biāo)之一；IgE 在人體健康狀態(tài)下，分泌較少，一旦遭受病菌侵染會大量分泌，異常分泌會導(dǎo)致機體免疫過度，引發(fā)過敏反應(yīng)。本研究結(jié)果中，觀察組治療后IgG、IgA 水平高于對照組，IgE 水平低于對照組(＜0.05)，提示聯(lián)合異丙托溴銨治療可調(diào)節(jié)患兒免疫功能，抑制病菌感染。

有研究指出，由于IL-6、VEGF、IL-13、TGF-β1 水平異常變化，會引起機體內(nèi)部生物平衡失調(diào)，進(jìn)而加重BA 病情，其中IL-6、IL-13 可刺激機體B 淋巴細(xì)胞活化，促使其大量增殖、分化多種炎性介質(zhì)，介導(dǎo)氣道炎癥反應(yīng)，加重病情；而TGF-β1 又可促進(jìn)IL-13 大量釋放，參與炎癥反應(yīng)過程中，并具有促纖維化作用；VEGF 為一種高度特異性促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，可參與氣道重構(gòu)。本研究在對血清細(xì)胞因子進(jìn)行評測的過程中發(fā)現(xiàn)，患兒 連 續(xù) 治 療14 d 后，觀 察 組IL-6、IL-13、TGF-β1、VEGF，均明顯低于對照組(＜0.05)，提示聯(lián)合用藥對抑制機體異常炎癥反應(yīng)、緩解炎性損傷具有積極作用。

綜上所述，異丙托溴銨、沙丁胺醇聯(lián)合治療BA 患兒的臨床療效確切，可有效緩解患兒氣道炎癥反應(yīng)，促進(jìn)其肺功能、免疫功能改善，且安全有效。