李小娥 吳家云 劉學威 李玉亭 王洪敏

[摘要]目的 探討達格列凈對2型糖尿病（T2DM）患者血清尿酸（SUA）及糖脂代謝指標的影響。方法 選取微山縣人民醫(yī)院2020年6月至2021年6月內(nèi)分泌科門診和病房收治的100例T2DM患者。按照隨機數(shù)字表法分成觀察組和對照組，每組各50例。觀察組在控制飲食及合理運動的基礎上，應用達格列凈+二甲雙胍緩釋片，對照組應用格列美脲+二甲雙胍緩釋片。測量患者空腹血糖（FBG）、總膽固醇（CHOL）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白-B（APO-B）、載脂蛋白-A1（APO-A1）、SUA、空腹血清胰島素（FINS），糖化血紅蛋白（HbA1c）、尿常規(guī)、體重。比較兩組治療前后上述指標及胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島β細胞功能（HOMA-β）情況、藥物不良反應，并分析治療前SUA與其他指標的相關性。結(jié)果觀察組治療后的CHOL、TG、LDL-C、APO-B、FBG、HOMA-IR、FINS、HbA1C、SUA、體重均較治療前下降，HDL-C、APO-A1、HOMA-β較治療前上升;對照組治療后CHOL、FBG、HOMA-IR、HbA1C均較治療前下降，HOMA-β、體重較治療前上升;差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。影響SUA的因素有年齡、性別、治療方案、治療前后分組、HDL-C、FINS（P<0.05）。在校正年齡和性別的影響后，治療前的SUA與血清TG、FINS呈正相關，相關系數(shù)分別為0.389（P<0.01）、0.414（P<0.01）;治療前的SUA與HDL-C、HbA1c呈負相關，相關系數(shù)分別為-0.288（P<0.05）、-0.305（P<0.01）。兩組不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論達格列凈能降低T2DM的FINS，提高HDL-C，降低SUA，在選擇降糖藥物的同時需關注SUA的變化。

[關鍵詞]達格列凈;格列美脲;血清尿酸;胰島β細胞功能;胰島素抵抗

[中圖分類號]R587.1

[文獻標識碼]A

[文章編號]2095-0616（2022）12-0048-05

1980年全國14省市的流行病學資料顯示，糖尿病的患病率為0.67%[1]。而2015—2017年在全國31個省進行的糖尿病流行病學調(diào)查顯示，我國18歲及以上人群糖尿病患病率為11.2%[2]。短短三十多年，糖尿病患病率大大增加。糖尿病的急慢性并發(fā)癥嚴重影響著患者的生活質(zhì)量。臨床急需能控制癥狀，改善預后，并且不良反應少的藥物。近幾年上市的新型降糖藥鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（sodium-glucose transporter-2 inhibitors，SGLT-2i）以其獨特的作用機制取得了令人矚目的效果。其在2型糖尿病（type 2 diabetesmellitus，T2DM）患者中開展的多個研究[3-4]，揭示了SGLT-2i可以有效減少T2DM患者的心腎功能損害風險。在非糖尿病患者中的研究[5]亦提示可獲益。而格列美脲作為磺脲類降糖藥的代表藥物之一，在臨床上被廣泛應用。本研究比較達格列凈和格列美脲對血清尿酸（serum uric acid，SUA）及糖脂代謝指標的影響和安全性?，F(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

收集2020年6月至2021年6月在微山縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科門診和病房就診的T2DM患者100例。按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各50例。觀察組男35例，女15例，平均年齡（51.38±9.33）歲，平均病程（5.95±1.47）年。對照組男32例，女18例，平均年齡（53.80±8.93）歲，平均病程（6.13±2.10）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

納入標準：均符合2020年版《中國2型糖尿病防治指南》標準[6];年齡31～69歲;體重指數(shù)（BMI）≥20kg/m2;糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）為7%～9%;均為首次診斷或既往僅單獨服用鹽酸二甲雙胍治療的T2DM患者。排除標準：既往有高尿酸血癥或合并高尿酸血癥正在進行治療者;合并有高血壓、冠心病、肝腎功能不全或正在服用調(diào)脂藥物治療的高脂血癥等慢性疾病患者;相關體位性低血壓、頭暈或眩暈史患者;泌尿系結(jié)石或反復發(fā)作泌尿系感染病史患者;妊娠期或有妊娠計劃的女性;惡性腫瘤患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有入選患者對本研究知情同意。

1.2方法

觀察組在控制飲食及合理運動的基礎上應用達格列凈（阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20170040，規(guī)格：10mg/片）10mg+二甲雙胍緩釋片（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20031104，規(guī)格：0.5g/片）1.0～2.0g控制血糖。對照組應用格列美脲[賽諾菲（北京）制藥有限公司，國藥準字H20057672，規(guī)格：2mg/片]2～4mg+二甲雙胍緩釋片1.0～2.0g控制血糖。監(jiān)測患者用藥前后SUA及相關代謝指標的變化情況。

1.2.1標本留取血液標本均為晨起空腹留取。SUA及糖脂測定采用全自動生化分析儀（日立7600-020型）測量。空腹血清胰島（FINS）的測定應用化學發(fā)光免疫分析法（邁瑞，CL-6000i）。尿常規(guī)應用全自動尿液分析（迪瑞FU8-2000）法測定。日本東曹G8測定血清HbA1c。測量體重時脫鞋、帽，穿單衣、單褲，采用超聲波體檢機（型號：CK+，主機號：SK-CKN/309264）自動測量體重。1.2.2計算指標用穩(wěn)態(tài)模型計算胰島β細胞功能（HOMA-β）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。HOMA-IR=FINS×空腹血糖（FPG）/22.5，HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5）。

1.3統(tǒng)計學處理

采用SPSS23.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，行t檢驗，等級資料的比較采用非參數(shù)秩和檢驗，兩組治療前后數(shù)據(jù)比較采用配對樣本t檢驗。應用logistic回歸模型分析影響SUA的各指標，采用Person相關性分析分析SUA與各指標的關系，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后各指標比較

觀察組治療后總膽固醇（CHOL）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白-B（APO-B）、空腹血糖（FBG）、HOMA-IR、FINS、HbA1c、SUA、體重均較治療前下降，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、載脂蛋白-A1（APO-A1）、HOMA-β較治療前上升;對照組治療后CHOL、FBG、HOMA-IR、HbA1c均較治療前下降，HOMA-β，體重較治療前上升;差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2影響SUA的因素

影響SUA的因素有年齡、性別、治療方案、治療前后分組、HDL-C、FINS（P<0.05）。年齡每增加1歲，SUA下降約0.87μmo/L;女性SUA較男性少21.43μmol/L;治療后，觀察組和對照組比較尿酸下降31.72μmol/L;治療后比治療前尿酸下降29.01μmol/L;HDL-C每增加1mmol/L，SUA下降21.58μmol/L;FINS每增加1uIU/ml，SUA增加12.41μmol/L。見表2。

2.3治療前的SUA與各指標的相關性分析

在校正年齡和性別的影響后，治療前的SUA與TG、FINS呈正相關，相關系數(shù)分別為0.389（P<0.01）、0.414（P<0.01）;與HDL-C、HbA1c呈負相關，相關系數(shù)分別為-0.288（P<0.05）、-0.305（P<0.01）。見表3和圖1～4。

2.4兩組患者不良反應比較

服藥過程中，觀察組有2例酮癥、1例尿白細胞升高。對照組有1例上腹部不適伴惡心、2例低血糖反應，差異無統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

3討論

鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（SGLT）是一類在小腸黏膜和腎臟近曲小管中發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)運基因家族，介導腎臟重吸收葡萄糖。SGLT-2i通過抑制SGLT-2減少腎小管葡萄糖的重吸收，從而增加尿糖排泄，降低血糖。格列美脲作為磺酰脲類口服降血糖藥，其降血糖的機制主要是調(diào)節(jié)胰島素的分泌和增加胰島素的敏感性。本研究針對HbA1c在7%～9%的早期T2DM患者。發(fā)現(xiàn)達格列凈與格列美脲降低HbA1c的水平無差異。高熱量攝入可能是肥胖與T2DM的共同起源[7]。糾正能量失衡可同時改善肥胖和T2DM。

T2DM的發(fā)生是胰島素抵抗和β細胞功能缺陷共同作用的結(jié)果。改善胰島素抵抗對于改善患者的血脂、血壓、血糖均有益處。本研究顯示，觀察組和對照組均能改善早期T2DM的胰島素抵抗。同時觀察組能升高T2DM患者的HDL-C、APO-A1，降低SUA、TG。這些作用可能是達格列凈降糖作用于心腎獲益的機制。對照組對上述指標無明顯影響。正常范圍的SUA有以下生理作用：1抗氧化作用：研究[8]顯示，SUA水平較高的缺血性腦卒中患者氧化應激水平較低，臨床預后較好。2增強免疫力：袁國龍等[9]的研究顯示，脊柱關節(jié)炎女性患者SUA水平低于健康女性。謝璟璐等[10]的研究顯示，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病急性期患者SUA水平較健康對照組低。可能SUA通過受損的細胞釋放一種內(nèi)源性的危險信號，從而促進機體的免疫應答，增強免疫力。3維持血壓：SUA是高血壓的危險因素[11]。但是在低鹽飲食的情況下，可以通過SUA水平產(chǎn)生鹽敏感性，從而誘發(fā)腎小球血管病變增加壓力，保持血管彈性，有維持血壓的作用。李凌等四的研究顯示，術前UA水平較高的產(chǎn)婦，剖宮產(chǎn)術中低血壓發(fā)生率較低，血管活性藥物使用量較少。④對骨代謝的保護作用：井源等31的研究證實，在老年T2DM病患者中，正常偏高的SUA水平可能減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生風險。同樣趙娜等4的研究認為，老年T2DM患者骨密度受性別及SUA水平的影響，正常偏高水平的SUA有利于穩(wěn)定骨量。因此過低的SUA不利于健康，但過高的SUA對生理有害。除了可以導致急性痛風性關節(jié)炎外，還與冠心病、腦卒中16及代謝綜合征等疾病密切相關。因此維持一定范圍內(nèi)的SUA非常重要。研究1證明，SGLT-2i在降低了T2DM患者血糖的同時，也降低T2DM患者的SUA，這與本研究結(jié)論一致。達格列凈降低T2DM患者SUA的可能機制：尿中葡萄糖明顯增加，競爭性抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白9，促進SUA的排泄;減少SUA鹽重吸收轉(zhuǎn)運蛋白1對SUA鹽的重吸收。

本研究中，觀察組有2例尿常規(guī)酮體1+、1例尿白細胞升高，均未行特殊處理，3d后復查好轉(zhuǎn)。對照組有1例上腹部不適伴惡心，能耐受，有2例輕度低血糖，經(jīng)減少劑量后好轉(zhuǎn)。本研究患者均為早期T2DM患者，胰島B細胞功能及一般情況均較好，研究顯示兩組不良反應發(fā)生率一樣。

本研究提示，達格列凈在控制血糖的同時，能改善患者的能量代謝及脂代謝，降低患者SUA及體重，減輕胰島素抵抗。作為降糖領域的新藥，其使用范圍從內(nèi)分泌領域擴展到心血管及腎臟領域。基于SUA在人體代謝中的作用，SGLT-2i在T2DM合并明顯高尿酸血癥患者中的應用是獲益的。但對于一些特殊患者，比如合并低體重、低血壓、嚴重營養(yǎng)不良、低SUA、特殊自身免疫性疾病、骨質(zhì)疏松等患者，在應用SGLT-2i時需多方權(quán)衡患者情況。

[參考文獻]

[1]全國糖尿病研究協(xié)作組調(diào)查研究組.全國14省市30萬人口中糖尿病調(diào)查報告[J].中華內(nèi)科雜志，1981，20（11）：678-683.

[2]李詠澤，滕笛，史曉光，等.根據(jù)2018年美國糖尿病學會標準診斷中國糖尿病的患病率：全國橫斷面研究[J].英國醫(yī)學雜志中文版，2020，23（9）：494-504.

[3] Wiviott SD，Raz I，Bonaca MP，et al.Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes[J].The New England Journal of Medicine，2019，380（4）：347-357.

[4] Perkovic V，Jardine MJ，Neal B，et al.Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy[J]. The New England Journal of Medicine，2019，380（24）： 2295-2306.

[5]Iborra-Egea O，Santiago-Vacas E，Yurista SR，et al. Unraveling the Molecular Mechanism of Action of Empagliflozin in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction With or Without Diabetes[J].JACC Basic to Translational Science，2019，4（7）：831-840.

[6]中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2020年版）[J].中華糖尿病雜志，2021，13（4）：315-409.

[7]楊茜，鄒大進.肥胖與2型糖尿病的共同起源：能量過剩引發(fā)肝臟胰島素抵抗[J].中華糖尿病雜志，2016（2）：116-119.

[8]盧丹丹，王佩，萬莉，等.缺血性卒中患者血清尿酸水平與TAC、MDA及臨床預后的相關性[J].河北醫(yī)科大學學報，2017，38（11）：1248-1252.袁國龍，[9]王倩倩，張奉春，等.常見風濕免疫病女性患者血尿酸水平及空腹血糖水平分析[J].中華全科醫(yī)學，2020，18（11）：1857-1859，1868.

[10]謝璟璐，陳虹西，石紫燕，等.視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者血尿酸水平的變化[J].四川大學學報（醫(yī)學版），2018，49（4）：608-610.

[11]朱小雨，冉利梅，譚玉潔，等.血清一般代謝指標與中老年原發(fā)性高血壓的相關性[J].貴州醫(yī)科大學學報，2021，46（4）：447-450.

[12]李凌，王正坤，于春宇，等.尿酸水平對剖宮產(chǎn)椎管內(nèi)麻醉后低血壓和子宮張力的影響[J].廣東醫(yī)學，2020，41（15）：1594-1596，1601.

[13]井源，孫健斌，張曉梅.老年2型糖尿病患者血尿酸水平與骨代謝、骨密度及骨質(zhì)疏松的關系[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2021，27（1）：114-118，138.

[14]趙娜，李素梅，方星星，等.老年糖尿病患者骨密度與血尿酸水平的相關研究[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2014，20（7）：784-788.

[15]張瑞芳，王麗媛，郝金翠.老年高尿酸血癥患者合并冠心病的風險評估及與冠脈病變的相關性[J].中國老年學雜志，2021，41（5）：913-916.

[16]韓嘯，趙越，尤玉青，等.2型糖尿病伴高尿酸患者腦卒中風險及其危險因素[J].醫(yī)學研究雜志，2020，49（10）：115-119.

[17]馬明，謝華寧，張軍茹.達格列凈治療2型糖尿病合并慢性心力衰竭臨床療效觀察[J].陜西醫(yī)學雜志，2021，50（1）：93-95，99.

（收稿日期：2021-12-05）