金更學 胡雪劍 徐翔宇 陳慧

[摘要]丙基硫氧嘧啶（PTU）誘發(fā)的抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎（AAV）是以一組自身免疫介導的炎癥性疾病，以系統(tǒng)性小血管炎為主要特點，病理學方面可分為顯微鏡下多血管炎、肉芽腫性血管炎和嗜酸性肉芽腫性血管炎。該疾病臨床表現(xiàn)多樣，為多系統(tǒng)受累，最常受累的器官是肺和腎，涉及內(nèi)分泌代謝科、風濕免疫科、呼吸科、泌尿科等多種學科，治療上以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為主。但目前該疾病尚未被廣泛認知，往往延誤診斷，影響治療和預后?，F(xiàn)報道1例蘭州大學第二醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科收治的PTU誘發(fā)的AAV，通過分析討論本病例的診治特點并文獻復習，為PTU誘發(fā)的AAV的早期診斷和治療提供思路，以期對臨床工作有所幫助。

[關鍵詞]丙基硫氧嘧啶;甲狀腺功能亢進;血管炎;抗中性粒細胞胞漿抗體

[中圖分類號]R581.1

[文獻標識碼]A

[文章編號]2095-0616（2022）12-0197-04

抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎（anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis，AAV）是一組以血清中能夠檢測到抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）為最突出特點的系統(tǒng)性小血管炎，主要累及全身小血管[1]。以小血管全層炎癥、壞死、伴或不伴肉芽腫形成為病理特點。常見的癥狀可表現(xiàn)為發(fā)熱、關節(jié)痛、肌痛、乏力、體重下降等，當累及肺臟、腎臟、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、五官時會出現(xiàn)相應的臨床表現(xiàn)，最常受累的器官是肺和腎。丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）誘發(fā)的AAV主要有原發(fā)性甲狀腺功能亢進病史和PTU藥物服用史。但目前臨床上對PTU誘發(fā)的AAV認識不足，往往延誤診斷，影響治療和預后。現(xiàn)報道1例蘭州大學第二醫(yī)院（我院）內(nèi)分泌代謝科收治的PTU誘發(fā)的AAV，通過分析討論本病例的診治特點并文獻復習，系統(tǒng)總結該疾病的診療思路，以期對臨床工作提供參考。

1病例資料

女，23歲，因“發(fā)現(xiàn)頸前增粗7年余，頭暈、心慌5天”于2020年11月16日就診于我院內(nèi)分泌代謝科?；颊哂谌朐呵?年明確診斷為原發(fā)性甲狀腺功能亢進癥，予以甲巰咪唑（賽治，Merck KGaA，J20171078）抗甲狀腺治療約6個月，因效果不佳，調(diào)整為PTU（德國瑞姆斯，H20150035），根據(jù)甲狀腺功能及時調(diào)整藥物劑量，規(guī)律服藥至今，現(xiàn)治療方案為“PTU100mg po bid、普萘洛爾10mg po tid、鯊肝醇1片po bid”。期間監(jiān)測血常規(guī)示輕度貧血（具體數(shù)值不詳）3～4年，未特殊處理。于入院前5天患者無明顯誘因出現(xiàn)頭暈、心慌，伴一過性黑蒙，伴發(fā)熱、咳嗽、咳痰，痰白色，偶帶血絲，體溫最高38.4°C，無頭痛，無胸悶、氣短，無咯血、便血，就診于敦煌市醫(yī)院住院后查血常規(guī)示血紅蛋白最低48g/L，胸部CT示雙肺炎癥，予以靜脈抗炎、輸注除白懸浮紅細胞4U治療，效果不佳，遂轉(zhuǎn)入蘭州大學第二醫(yī)院?；颊呒韧鶡o特殊病史。

1.1入院查體

生命體征平穩(wěn)，神清，精神可，口唇、瞼結膜、甲床蒼白，皮膚、黏膜未見皮疹、瘀斑、淤點。雙眼無凸出，Stellwag征陰性、vonGraefe征陰性、Joffroy征陰性、Mobius征陰性。雙側甲狀腺II度腫大。雙肺可聞及散在濕性啰音。心率80次/min，律齊，各聽診區(qū)未及病理性雜音。腹平軟，無壓痛、反跳痛。腎區(qū)叩擊痛陰性。雙下肢無水腫。

1.2輔助檢查

血常規(guī)：WBC1.91×109/L，NE0.98×109/L，Hb77g/L，PLT252×109/L。尿常規(guī)：蛋白（1+）、尿隱血（3+）、白細胞（可疑），鏡下紅細胞187/μl，白細胞28/μl。生化：血鉀3.47mmol/l，ESR50mm/h。余未見明顯異常。

免疫球蛋白：IgM（3.17g/l）、輕鏈κ均高于正常，補體C3、C4、IgG正常。自身抗體：ANA（陽性，核顆粒型1∶100），ANCA：PR3-ANCA（陽性，103RU/ml），MPO-ANCA（陽性，>200RU/ml），RF分型+CCP、ACA+ANuA核小體陰性。

甲狀腺功能：T3（3.08nmol/L）、T4（167.20nmol/L）、FT3（11.86pmol/L）、FT4（29.6pmol/L）、TPO-Ab（551.40U/ml）、ATG-Ab（>500.00U/ml）、TRAB（2.47IU/L）均升高，TSH（0.004μIU/ml）降低。甲狀腺彩超示：甲狀腺右側葉多發(fā)低回聲病灶TI-RADS3級，大小約0.6cm×0.3cm，甲狀腺內(nèi)見豐富的血流信號，呈火海征。婦科超聲、泌尿系超聲、心臟彩超未見明顯異常。骨穿未見明顯異常。胸部CT示雙肺彌漫性滲出，雙肺上葉結節(jié)影，炎性病變多考慮，建議抗炎后復查（圖1）。甲狀腺ECT示考慮甲狀腺功能亢進伴峽部冷結節(jié)。

1.3診斷

PTU誘發(fā)的AAV;原發(fā)性甲狀腺功能亢進。

1.4治療

2020年11月23日立即停用PTU，給予甲潑尼龍80mgivgttqd、環(huán)磷酰胺0.6g+250ml生理鹽水ivgttst、螺內(nèi)酯20mgpobid，第二天患者一般情況較前明顯好轉(zhuǎn)。期后長期醫(yī)囑為：甲潑尼龍80mgivgttqd、螺內(nèi)酯20mgpobid。11月26日復查胸部CT示雙肺彌漫性磨玻璃樣滲出，較前（2020年11月18日）有所吸收，建議復查（圖2）。

2020年11月30后未再出現(xiàn)咳嗽、咳痰，病情好轉(zhuǎn)出院，出院治療方案為：醋酸潑尼松片50mgpoqd（2周后減為40mg），注射用環(huán)磷酰胺0.6g+生理鹽水250mlivgtt每月1次，螺內(nèi)酯20mgpobid。

2021年1月6日我院門診復診，免疫球蛋白、C3、C4未見明顯異常。胸部CT示雙肺散在絮狀滲出，較前滲出吸收明顯，建議復查（圖3）。甲狀腺功能低于正常（考慮與免疫抑制相關）。血常規(guī)：Hb84g/L。尿常規(guī)：蛋白（2+），隱血（3+），鏡下紅細胞5～10個（較前明顯好轉(zhuǎn)）。調(diào)整治療方案為：潑尼松片40mgpoqd，注射用環(huán)磷酰胺0.4g+生理鹽水250mlivgtt每月1次、螺內(nèi)酯20mgpobid。

2021年4月7日患者于我院復查胸部CT未見明顯異常（圖4），甲狀腺功能低于正常，尿隱血及蛋白陰性?？诜?yōu)甲樂（25μg，1次/d）替代治療，強的松逐漸減量。

2討論

AAV起病隱匿、臨床特征不典型、累及多系統(tǒng)、進展迅速、病情兇險、病死率高。患者最常累及肺臟、腎臟等重要器官。1993年，Dolman等[2]首次從應用PTU治療甲狀腺功能亢進后發(fā)生小血管炎患者的血清中檢測出ANCA。自此，國內(nèi)外不斷有PTU誘發(fā)AAV的報道，引起密切關注。目前，國內(nèi)缺乏中國人群AAV確切的患病率數(shù)據(jù)。Chen等[3]研究中指出年齡≥65歲接受了腎活檢的老年患者，發(fā)現(xiàn)36.5%患者是繼發(fā)性腎小球疾病，其中ANCA相關性腎小球腎炎（44.0%）是主要原因，在急性腎損傷的患者（19.5%）中，主要病因是AAV（48.1%）。

本例患者起病表現(xiàn)為頭暈、黑矇、心慌、咳嗽、咳痰、發(fā)熱，痰中帶血絲，故被誤診為甲狀腺功能亢進合并肺部感染、重度貧血，敦煌市醫(yī)院住院，予以靜脈抗炎、輸注紅細胞治療，患者癥狀仍未好轉(zhuǎn)，血紅蛋白無改善，考慮與甲狀腺功能亢進未控制相關，遂建議上級醫(yī)院轉(zhuǎn)院治療。于我院住院后詳細詢問病史，除痰中帶血絲外，未發(fā)現(xiàn)明顯出血灶，為排除自身免疫性疾病，完善自身抗體示：ANCA、ANA陽性，同時發(fā)現(xiàn)患者呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)均存在問題，患者基礎疾病甲狀腺功能亢進，服用PTU，請風濕科會診，考慮PTU誘發(fā)的AAV。遂立馬停用PTU，予以甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺靜脈輸注治療，患者整體病情迅速明顯好轉(zhuǎn)。

目前，AAV發(fā)病機制仍未完全闡明，發(fā)病因素主要包括遺傳因素[3-4]（相關基因為：CD226、CTLA4、FCGR2A、HLA-B、HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR等）、中性粒細胞外捕網(wǎng)與濾泡輔助T細胞間關系、補體旁路激活系統(tǒng)、藥物、環(huán)境等方面。病理學可將AAV分為顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）、肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）。

具有診斷學意義的特異指標為ANCA。免疫熒光下可分為胞漿型（cANCA）和核周型（pANCA）。髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）和蛋白酶3（protease3，PR3）是ANCA主要的靶抗原，用ELISA法檢測可將ANCA分為MPO-ANCA和PR3-ANCA。PR3-ANCA和MPO-ANCA分別在GPA患者和MPA患者中最常見，在亞太地區(qū)以MPO-ANCA為主的MPA占據(jù)顯著優(yōu)勢，而在赤道以北以PR3-ANCA為主的GPA發(fā)生率更高。在我國，AAV主要以MPO-ANCA陽性的MPA多見[10-11]。目前，還缺乏我國人群AAV確切的患病率數(shù)據(jù)。

PTU誘發(fā)的AAV與原發(fā)性AAV也不盡相同。原發(fā)性甲狀腺功能亢進本身為一種器官特異性自身免疫性疾病，易合并其他自身免疫性疾病。而甲狀腺過氧化物酶（thyroidperoxidase，TPO）與MPO的結構類似[12]，易誘發(fā)MPO-ANCA。此外，PTU硫氫基易誘發(fā)免疫反應。多種因素導致服用PTU后誘發(fā)了多克隆自身免疫反應[13]。國內(nèi)研究表明，服用PTU的甲狀腺功能亢進患者ANCA陽性率可達22.6%，服用PTU至發(fā)病的高峰期多數(shù)在6個月至5年。

董立新等總結了PTU引起的AAV的診斷標準：1有服用PTU史，停藥后癥狀和體征緩解，抗體滴度下降;2P-ANCA檢測呈陽性或滴度升高;3伴發(fā)熱、乏力及體重下降等全身性表現(xiàn);4有多臟器損害表現(xiàn)，如腎臟、肺、關節(jié)、皮膚及血液系統(tǒng)等;5組織活檢可見血管炎表現(xiàn);6可以發(fā)生多克隆免疫反應，產(chǎn)生識別多種靶抗原的ANCA，也可同時產(chǎn)生ANA。具備以上第1、2和/或5可確診[8]為PTU引起的AAV。

治療方面，首先立即停用PTU，根據(jù)病情使用糖皮質(zhì)激素，必要時聯(lián)合使用免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺。近年來也出現(xiàn)了一些新的治療方法[4]，包括[9]1針對B細胞的治療：利妥昔單抗;2針對T細胞的治療：阿巴西普;3針對補體的治療：c5a受體抑制劑avacopan;4針對細胞因子的治療：IL-6受體抑制劑Tocilizumab;5針對體液因子的治療：ANCAs，這些方法仍需進一步研究證實。甲狀腺功能亢進待病情平穩(wěn)后建議根據(jù)甲功行放射碘治療或手術治療。

因此，臨床上對于甲狀腺功能亢進的患者，長期服用PTU應定期檢測ANCA，如出現(xiàn)多系統(tǒng)受累的表現(xiàn)或化驗異常，應警惕是否合并其他免疫系統(tǒng)疾病，詳細詢問病史，避免先入為主而局限于?？萍膊?，早診斷早治療。

[參考文獻]

[1]史玉泉，戚務芳.抗中性粒細胞胞漿抗體相關血管炎發(fā)病機制研究進展[J].慢性病學雜志，2020，21（7）：1012-1016.

[2] Dolman KM，A.E.G.Kr.von dem Borne，Goldschmeding R，et al.Vasculitis and antineutrophil cytoplasmic autoantibodies associated with propylthiouracil therapy[J]. Lancet，1993，342（8872）：651-652.

[3] Chen M，Jayne DR，Zhao MH.Complement in ANCA- associated vasculitis： mechanisms and implications for management[J].Nat Rev Nephrol，2017，13（6）： 359-367.

[4] Li W，Huang H，Cai M，et al.Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis Update： Genetic Pathogenesis[J].Front Immunol，2021（12）：624848.

[5]李霂，潘夢璐，鄭美娟，等.MPO-ANCA相關性血管炎患者中性粒細胞外捕網(wǎng)與濾泡輔助T細胞間關系的探討[J].安徽醫(yī)科大學學報，2021，56（4）：623-627.

[6]胡劍，高春林，張沛，等.抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關性血管炎發(fā)病機制及治療的研究進展[J].中華腎臟病雜志，2020，36（5）：412-416.

[7]Morita T，GFS Trés，Criado R，et al.Update on vasculitis： an overview and dermatological clues for clinical and histopathological diagnosis–part I[J].Anais Brasileiros de Dermatologia，2020，95（3）：355–371.

[8]Kronbichler A，Keum H，Sara Denicolò，et al. Immunopathogenesis of ANCA-Associated Vasculitis[J]. International Journal of Molecular Sciences，2020，21 （19）：7319.

[9]O’Sullivan KM，Holdsworth SR.Neutrophil Extracellular Traps： A Potential Therapeutic Target in MPO-ANCA Associated Vasculitis？[J]. Frontiers in Immunology，2021 （12）：635188.

[10]D Tsukui，Y Kimura，H Kono.Pathogene sis and pathology of anti-neutrophil cytoplasmic antibody（ANCA）-associated vasculitis[J].Journal of Translational Autoimmunity，2021（4）：100094.

[11]Almaani S，F(xiàn)uss Ner LA，Brodsky S，et al.ANCA- Associated Vasculitis： An Update[J].Journal of Clinical Medicine，2021，10（7）：1446.

[12]Jorge S，Andres S，Marlon M，et al.Presence of IgE Autoantibodies Against Eosinophil Peroxidase and Eosinophil Cationic Protein in Severe Chronic Spontaneous Urticaria and Atopic Dermatitis[J].Allergy，Asthma & Immunology Research， 2021，13（5）：746-761.

[13] Galante JR， Daruwalla CP，Roberts ISD，et al.An unusual presentation of propylthiouracil-induced anti- MPO and PR3 positive ANCA vasculitis with associated anti-GBM antibodies， IgA nephropathy and an IgG4 interstitial infiltrate： a case report[J].BMC nephrology， 2020，21（1）：295.

[14]郭曉蕙，趙明輝，高瑩，等.抗甲狀腺藥物引起抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關血管炎的臨床分析[J].中華醫(yī)學雜志，2003（11）：40-43.

[15]董立新，郭義娟，胡素芹.丙硫氧嘧啶誘發(fā)抗中性粒細胞胞漿抗體相關性小血管炎7例臨床分析[J].世界臨床藥物，2011，32（2）：106-109.

（收稿日期：2021-11-18）