吳慧博, 郭雅麗, 姚玉霞, 宋 麗, 辛 莘, 高春霞,鄶大余, 曹翠云, 徐寶宏

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院 消化內(nèi)科, 北京, 101149)

慢性萎縮性胃炎(CAG)包括胃黏膜萎縮(GA)和胃黏膜腸化生(GIM)[1], 是胃癌的重要癌前病變，也是1型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(G-NET)的主要始動(dòng)因素[2]。因此，積極發(fā)現(xiàn)CAG對(duì)于早期胃癌、1型G-NET的早診斷及早治療意義重大。研究[3]顯示，血清胃蛋白酶原比值(PGR)[胃蛋白酶原(PG)Ⅰ/PGⅡ]與胃體萎縮程度和胃酸分泌減少相關(guān)，且PG是反映胃體黏膜形態(tài)和功能狀態(tài)的指標(biāo)，已被應(yīng)用于胃癌風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估中。CAG的萎縮程度、部位、范圍與胃腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，其中廣泛CAG患者的胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[1]。研究[4]表明，胃炎評(píng)價(jià)系統(tǒng)(OLGA)及基于腸化的胃炎評(píng)價(jià)系統(tǒng)(OLGIM)高分級(jí)與高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(HGIN)的發(fā)生顯著相關(guān)。本研究根據(jù)萎縮范圍評(píng)估結(jié)果進(jìn)行分型，比較慢性非萎縮性胃炎、遠(yuǎn)端CAG、廣泛CAG患者血清PGⅠ、PGⅡ、胃泌素-17(G-17)、PGR水平及1型G-NET檢出率，旨在為診斷、預(yù)測不同分型CAG和提高1型G-NET檢出率提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2018年3月—2021年3月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院消化科門診并完成血清胃功能指標(biāo)、幽門螺桿菌(Hp)檢測和胃鏡檢查的95例胃癌高危患者的資料。根據(jù)內(nèi)鏡檢查結(jié)果和病理組織學(xué)表現(xiàn)并結(jié)合改良木村分型[5]、AB分型[6], 將萎縮、腸化范圍累及胃竇、含或不含胃角的CAG統(tǒng)稱為遠(yuǎn)端CAG，將萎縮、腸化范圍累及胃體含或不含胃底、胃竇、胃角的CAG統(tǒng)稱為廣泛CAG。根據(jù)檢查結(jié)果和萎縮范圍評(píng)估結(jié)果，將95例患者分為慢性非萎縮性胃炎組44例、遠(yuǎn)端CAG組30例、廣泛CAG組21例。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡40歲以上者; ② 胃癌高發(fā)地區(qū)人群; ③ Hp感染者; ④既往有CAG、胃潰瘍、胃息肉、肥厚性胃炎、惡性貧血等胃癌前疾病者; ⑤ 一級(jí)親屬患胃癌者; ⑥ 存在其他胃癌高危因素(高鹽飲食、腌制品飲食、吸煙、重度飲酒等)者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 距上次胃鏡檢查時(shí)間短于1年者; ② 有胃大部切除術(shù)史者; ③ 近2周內(nèi)服用過質(zhì)子泵抑制劑(PPI)或組胺H2受體拮抗劑者; ④ 近1個(gè)月內(nèi)服用過抗生素者; ⑤ 有惡性腫瘤史、炎癥性腸病(IBD)史者; ⑥ 經(jīng)影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物檢查等高度懷疑罹患腫瘤者; ⑦ 合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全或嚴(yán)重精神疾病者; ⑧ 食道、胃、十二指腸穿孔急性期患者; ⑨ 咽喉有重癥疾病不能行插入操作者; ⑩ 腐蝕性食道損傷急性期患者。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，且所有研究對(duì)象均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平檢測: 取受檢者晨起空腹靜脈血3.5 mL, 靜置30 min后，以3 000轉(zhuǎn)/min于4 ℃離心10 min, 將上層血清置于-80 ℃冰箱中保存待檢。應(yīng)用MULTISKAN FC型酶標(biāo)儀(Thermo公司)以酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)法定量檢測血清PGⅠ、PGⅡ和G-17水平，并計(jì)算PGR，PGⅠ、PGⅡ和G-17 ELISA檢測試劑盒購自芬蘭BIOHIT公司。

1.2.2 Hp感染檢測: ① 采用膠體金法定性檢測血清中的Hp免疫球蛋白G(IgG)抗體, Hp IgG抗體檢測試劑盒購自安倍生物醫(yī)學(xué)亞太私人有限公司。②13C呼氣試驗(yàn): 受檢者晨起空腹行13C呼氣試驗(yàn)，所需試劑及儀器購自海德威生物科技有限公司。既往未接受過Hp相關(guān)檢查及治療的部分患者，需通過病理結(jié)合13C呼氣試驗(yàn)陽性或Hp IgG抗體陽性診斷Hp感染。

1.2.3 胃鏡檢查: 應(yīng)用Q260、290型高清電子胃鏡(日本奧林巴斯公司)進(jìn)行胃鏡檢查，依據(jù)早期胃癌篩查與防治方案實(shí)施細(xì)則，由高年資內(nèi)鏡醫(yī)師(有3年以上內(nèi)鏡操作經(jīng)驗(yàn)，獨(dú)立完成內(nèi)鏡下診療5 000例以上)實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)胃鏡檢查，采集胃內(nèi)關(guān)鍵部位圖像，完成胃鏡下病變觀察、黏膜活檢和病理活檢。活檢取材部位和標(biāo)本數(shù)為胃竇2塊、胃角1塊、胃體2塊、病灶區(qū)域2～3塊，同部位活檢以最高級(jí)別診斷作為最終診斷。對(duì)可疑G-NET等病灶區(qū)域進(jìn)行靶向、深挖活檢，力求精準(zhǔn)且盡量深地獲取組織; 對(duì)于內(nèi)鏡下可疑G-NET但病理診斷不一致者，需補(bǔ)充完善腹部增強(qiáng)CT和超聲內(nèi)鏡檢查，從而避免漏診; 對(duì)經(jīng)病理活檢證實(shí)G-NET者進(jìn)行系統(tǒng)追蹤，完全鉗除者需定期胃鏡隨訪復(fù)查，活檢可能殘留者需系統(tǒng)評(píng)估腹部增強(qiáng)CT和超聲內(nèi)鏡檢查后盡快實(shí)施內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)治療或手術(shù)治療。

1.2.4 病理診斷: 將活檢組織標(biāo)本置入40 g/L的甲醛溶液中脫水固定，常規(guī)進(jìn)行石蠟切片并行蘇木精-伊紅(HE)染色，必要時(shí)進(jìn)一步行免疫組化檢查。由3名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師進(jìn)行診斷，以其中任意2名醫(yī)師的統(tǒng)一診斷作為最終病理學(xué)診斷結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 基線資料比較

95例胃癌高危患者中，男39例、女56例，年齡42～80歲，慢性非萎縮性胃炎44例、遠(yuǎn)端CAG 30例、廣泛CAG 21例。3組患者年齡、性別、Hp感染情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表1。

表1 3組患者基線資料比較

2.2 血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17水平比較

遠(yuǎn)端CAG組、廣泛CAG組血清PGⅠ水平均低于慢性非萎縮性胃炎組，且廣泛CAG組血清PGⅠ水平低于遠(yuǎn)端CAG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001); 廣泛CAG組血清PGR低于另外2組，血清G-17水平高于另外2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001); 3組血清PGⅡ水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17水平比較[M(P25, P75)]

2.3 1型G-NET檢出率比較

廣泛CAG組的1型G-NET檢出率為14.29%(3/21), 高于慢性非萎縮性胃炎組、遠(yuǎn)端CAG組的0%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 遠(yuǎn)端CAG組、廣泛CAG患者情況分析

本研究對(duì)CAG患者胃體和/或胃竇萎縮程度進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)端CAG組以輕度及以下胃竇萎縮為主(28例)，廣泛CAG組以中度及以上胃體萎縮(16例)、輕度及以下胃竇萎縮(13例)為主。廣泛CAG組中，共有4例為自身免疫性胃炎(A型胃炎)，輕度及以下胃體萎縮患者中有1例為自身免疫性胃炎，中度及以上胃體萎縮患者中有3例合并1型G-NET(其中2例為自身免疫性胃炎)。

3 討 論

胃腫瘤包括胃腺癌、G-NET、胃未分化癌等，以胃癌多見。胃癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重危害患者的身心健康與生命安全[7]。進(jìn)展期胃癌患者的5年生存率不足30%[8], 而早期胃癌患者術(shù)后5年生存率可超過90%, 甚至達(dá)到治愈效果[9]。1型G-NET多為G1級(jí)，轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低，總體預(yù)后好，其轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)與腫瘤直徑直接相關(guān)，直徑≥1 cm的1型G-NET轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較直徑<1 cm者高[10], 胃鏡表現(xiàn)為線性增生(41%)、微小結(jié)節(jié)樣增生(25%)、腺瘤樣增生、異型增生、微小神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等[11], 臨床需引起重視，從而提高內(nèi)鏡下早期檢出率。正常胃黏膜→慢性淺表性胃炎→CAG→腸化生→異型增生→腸型胃癌這一演變過程是腸型胃癌發(fā)生和發(fā)展的最常見模式，可見CAG是腸型胃癌發(fā)展中的重要一環(huán)[12]。1型G-NET的主要發(fā)病機(jī)制為CAG導(dǎo)致胃酸分泌減少或缺乏，反饋性引起胃竇G細(xì)胞分泌胃泌素增多，胃泌素作用于胃底、胃體的腸嗜鉻樣(ECL)細(xì)胞上的受體，促進(jìn)ECL細(xì)胞增殖，在長期高胃泌素血癥的刺激下，可發(fā)生ECL細(xì)胞瘤，即1型G-NET[13], 提示CAG是1型G-NET的主要始動(dòng)因素。

本研究結(jié)果顯示, 95例胃癌高?；颊咧? CAG患者51例(占53.68%), 高于一般人群的發(fā)病率(17.69%)[14]。胃鏡檢查是消化道腫瘤的主要篩查手段，雖然患者依從性會(huì)因檢查具有侵入性、價(jià)格高等受到一定程度影響，但胃癌高危人群定期接受胃鏡檢查非常必要。近年來，越來越多的學(xué)者開始探尋診斷CAG的理想化血清學(xué)標(biāo)志物。相關(guān)研究[15]顯示，血清PGⅠ和PGR與胃體萎縮程度和胃酸分泌減少相關(guān)，且PG是反映胃體黏膜形態(tài)和功能狀態(tài)的指標(biāo)。G-17是由胃竇G細(xì)胞合成與分泌的酰胺化胃泌素，故血清G-17水平可作為胃竇病變的血清學(xué)標(biāo)志物[16]。隨著胃竇萎縮程度的加重，胃竇G細(xì)胞數(shù)量減少, G-17水平相應(yīng)下降[17]。CAG內(nèi)鏡下表現(xiàn)為胃黏膜皺襞變平甚至消失，胃黏膜紅白相間，白相為主，血管透見，黏膜可呈顆?；蚪Y(jié)節(jié)狀[18]。CAG是癌前疾病，胃鏡檢查過程中在注重早期胃癌篩查的同時(shí)，還需結(jié)合胃鏡檢查前血清胃功能參數(shù)對(duì)萎縮范圍進(jìn)行評(píng)估，從而提高1型G-NET的檢出率。

本研究中，廣泛CAG組患者血清PGⅠ水平為55.74(13.33, 106.38) μg/L, PGR為6.61(1.61, 10.68), 均顯著低于慢性非萎縮性胃炎組，本研究中PGR值略高于新型胃癌篩查評(píng)分系統(tǒng)[19], 可能與本研究樣本量較小有關(guān)。廣泛CAG組患者血清G-17水平為20.98(2.96, 51.11) pmol/L, 顯著高于遠(yuǎn)端CAG組和慢性非萎縮性胃炎組，與新型胃癌篩查評(píng)分系統(tǒng)[19]相符。本研究中，廣泛CAG組以中度及以上胃體萎縮、輕度及以下胃竇萎縮為主。胃體萎縮時(shí)，胃酸分泌減少，對(duì)胃竇G細(xì)胞的抑制作用減弱，導(dǎo)致G-17分泌增加，血清G-17水平升高。相關(guān)研究[20]顯示，黏膜萎縮累及全胃時(shí), G-17水平略高于胃竇萎縮，但仍低于胃體萎縮，與本研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果顯示，廣泛CAG組檢出3例1型G-NET(占14.29%), 檢出率顯著高于慢性非萎縮性胃炎組和遠(yuǎn)端CAG組; 廣泛CAG組中共有4例為自身免疫性胃炎(A型胃炎)，伴有抗壁細(xì)胞抗體和/或抗內(nèi)因子抗體陽性、維生素B12缺乏。進(jìn)一步對(duì)CAG患者胃體和/或胃竇萎縮程度進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，廣泛CAG組以中度及以上胃體萎縮、輕度及以下胃竇萎縮為主，輕度及以下胃體萎縮患者中有1例為自身免疫性胃炎，中度及以上胃體萎縮患者中有3例合并1型G-NET, 其中2例為自身免疫性胃炎。1型G-NET一般由自身免疫性胃炎引起，自身免疫性胃炎常合并抗壁細(xì)胞抗體和/或抗內(nèi)因子抗體陽性，主要特征是局限于胃體的萎縮性胃炎，伴不同程度的腸上皮化生、假幽門腺化生、胰腺腺泡化生、ECL細(xì)胞增生，當(dāng)合并Hp感染時(shí)，胃竇會(huì)出現(xiàn)Hp感染相關(guān)胃炎的表現(xiàn)，包括萎縮和化生，胃體會(huì)出現(xiàn)活動(dòng)性炎癥[11]。本研究共檢出3例1型G-NET, 均出現(xiàn)在廣泛CAG組，其中2例為自身免疫性胃炎，另外1例CAG患者需嚴(yán)密隨訪，監(jiān)測抗壁細(xì)胞抗體及抗內(nèi)因子抗體，警惕合并自身免疫性胃炎的可能，且提示可能存在其他機(jī)制參與到CAG發(fā)生1型G-NET的過程中。

綜上所述，血清PG聯(lián)合G-17對(duì)CAG的診斷價(jià)值較高。G-17水平顯著升高并伴有血清PGⅠ、PGR水平顯著降低，提示可能是以胃體萎縮為主的廣泛CAG。廣泛CAG患者發(fā)生1型G-NET的風(fēng)險(xiǎn)較高，胃鏡檢查時(shí)需進(jìn)行萎縮范圍評(píng)估，并重點(diǎn)關(guān)注胃體、胃底部位，從而提高1型G-NET的檢出率。