李金佩, 王永槐, 李光源, 馬春燕, 楊 軍

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心血管超聲科, 遼寧 沈陽(yáng), 110001)

冠狀動(dòng)脈慢血流(CSF)是一類病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確的冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端灌注延遲(需除外心肌病、嚴(yán)重瓣膜病、惡性心律失常、冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、狹窄或痙攣等疾病)而冠狀動(dòng)脈造影顯示“正?！被颉敖咏！?狹窄程度<40%)的現(xiàn)象，最早由TAMBE A A等[1]于1972年提出。在行冠狀動(dòng)脈造影檢查的疑似冠心病患者中, CSF檢出率為1%～7%[2]。目前，臨床常用的CSF診斷方法是應(yīng)用GIBSON C M等[3]描述的校正心肌梗死溶栓試驗(yàn)幀數(shù)(CTFC)測(cè)定冠狀動(dòng)脈血流速度，至少1支冠狀動(dòng)脈的CTFC>27幀即可診斷為CSF。CSF患者常因胸悶、胸痛等癥狀反復(fù)入院，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。CSF甚至還可引發(fā)心肌梗死、惡性心律失常等不良心血管事件，已引起臨床醫(yī)生的重視。導(dǎo)致CSF發(fā)生的危險(xiǎn)因素較多，充分了解并控制相關(guān)危險(xiǎn)因素，可有效減少CSF及不良心血管事件的發(fā)生，現(xiàn)將CSF危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展綜述如下。

1 傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素

1.1 男性、高血壓

SANGHVI S等[4]通過(guò)橫斷面研究發(fā)現(xiàn), CSF組男性患者占比、高血壓患者占比均顯著高于對(duì)照組; SANATI H等[5]進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn), CSF組高血壓患者占比顯著高于對(duì)照組，原因是血壓增高可引起內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而引發(fā)CSF。以上研究結(jié)果表明，男性、高血壓均為CSF的危險(xiǎn)因素。

1.2 肥胖

肥胖者體質(zhì)量指數(shù)(BMI)過(guò)高，會(huì)增加CSF發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。HAWKINS B M等[2]研究發(fā)現(xiàn)，CSF患者肥胖程度高于對(duì)照組，且高BMI是預(yù)測(cè)CSF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。當(dāng)脂肪組織增多，細(xì)胞因子的釋放也會(huì)增加，從而損傷血管內(nèi)皮，使脂質(zhì)沉積，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。

1.3 吸煙

CELEBI H等[6]發(fā)現(xiàn)，吸煙者3支冠狀動(dòng)脈的平均CTFC(mTFC)顯著高于不吸煙者, Logistic回歸分析結(jié)果顯示吸煙與CSF有關(guān)。吸煙會(huì)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微血管及內(nèi)皮功能障礙，還會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞聚集，使血液黏度增加，從而影響冠狀動(dòng)脈血流速度。MCEVOY J W等[7]發(fā)現(xiàn)，吸煙與氧化應(yīng)激有關(guān)，過(guò)多的超氧陰離子可使一氧化氮(NO)失活，從而引起CSF。

2 生化代謝指標(biāo)

2.1 同型半胱氨酸(Hcy)

Hcy是蛋氨酸循環(huán)和半胱氨酸代謝的重要中間產(chǎn)物。RIZA ERBAY A等[8]發(fā)現(xiàn)CSF組患者血漿Hcy水平顯著高于對(duì)照組，且血漿Hcy水平與mTFC呈正相關(guān); YUCEL H等[9]研究發(fā)現(xiàn), Hcy是CSF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。血漿Hcy水平輕度升高會(huì)嚴(yán)重干擾血管內(nèi)皮功能，引起內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損。另外, Hcy降低了內(nèi)皮來(lái)源NO的生物利用度，減少了NO的釋放，導(dǎo)致血管收縮。

2.2 尿酸(UA)

ALTUN I等[10]研究發(fā)現(xiàn)，CSF組患者UA水平顯著高于對(duì)照組，且UA是CSF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能在CSF的發(fā)生與發(fā)展中起一定作用。UA進(jìn)入細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致NO生物利用度的降低，引起內(nèi)皮細(xì)胞NO生成的減少，使內(nèi)皮依賴性血管舒張功能降低。

2.3 血脂異常

相關(guān)研究[11]認(rèn)為, CSF患者甘油三酯(TG)水平升高，而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低; SANGHVI S等[4]發(fā)現(xiàn)，CSF組患者血脂水平顯著高于對(duì)照組患者; 還有研究[4]發(fā)現(xiàn), TG/HDL-C可以預(yù)測(cè)CSF及其嚴(yán)重程度。以上研究結(jié)果均提示, CSF的發(fā)生與血脂異常有關(guān)。

3 血細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)

3.1 紅細(xì)胞

WANG S等[11]報(bào)道，CTFC與紅細(xì)胞比容(Hct)呈正相關(guān)，且Hct是血液黏度最重要的決定因素，其水平升高會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞聚集，增加血液黏度。紅細(xì)胞分布寬度(RDW)升高已被證實(shí)是各種心血管疾病的預(yù)測(cè)因子, LUO S H等[12]發(fā)現(xiàn)CSF患者的RDW顯著高于對(duì)照組，且RDW與CTFC呈正相關(guān); CETIN M S等[13]根據(jù)Hct和血漿蛋白濃度計(jì)算全血黏度(WBV)，發(fā)現(xiàn)CSF患者WBV顯著增加，提示血液黏度的增加會(huì)誘發(fā)內(nèi)皮功能障礙。

3.2 血小板

血小板是參與動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成、凝血和炎癥過(guò)程的重要血細(xì)胞。SEYYED-MOHAMMADZAD M H等[14]發(fā)現(xiàn), CSF組平均血小板體積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)和血小板大細(xì)胞比率(P-LCR)顯著高于對(duì)照組，且MPV、PDW、P-LCR與CSF發(fā)生及其嚴(yán)重程度有關(guān)，是CSF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。MPV升高時(shí)，血小板新陳代謝加快，從而產(chǎn)生更多趨化因子，促進(jìn)炎癥發(fā)生，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。

3.3 白細(xì)胞

中性粒細(xì)胞是炎癥反應(yīng)中作用最為廣泛的細(xì)胞，淋巴細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中也發(fā)揮著重要作用，低淋巴細(xì)胞對(duì)加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程起著推動(dòng)作用。相關(guān)研究[15-17]表明，CSF與各種可以計(jì)算的血細(xì)胞比值，如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值等有關(guān)，此外血小板與淋巴細(xì)胞比值可間接評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變程度。

4 血管內(nèi)皮收縮及舒張因子

NO和內(nèi)皮素-1(ET-1)是重要的血管舒縮調(diào)節(jié)因子。ET-1是一種內(nèi)皮衍生肽，通過(guò)與血管平滑肌上的特定受體結(jié)合使冠狀動(dòng)脈收縮，而NO可使血管舒張。PEKDEMIR H等[18]發(fā)現(xiàn)，CSF組ET-1水平高于對(duì)照組，血管內(nèi)皮收縮活性增強(qiáng); SEZGIN N等[19]通過(guò)檢測(cè)血漿NO水平發(fā)現(xiàn), CSF患者血漿NO水平顯著低于對(duì)照組，且血漿NO水平與CTFC呈顯著負(fù)相關(guān)，證實(shí)了CSF患者血管內(nèi)皮功能受損。內(nèi)皮來(lái)源NO的生物利用度降低是早期動(dòng)脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵。NO和內(nèi)皮素的產(chǎn)生與釋放失衡會(huì)使冠狀動(dòng)脈血管收縮加劇，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙。

5 炎癥因子

5.1 血漿蛋白

炎癥與內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。KAYAPINAR O等[20]分析患者的纖維蛋白原(Fib)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和白蛋白(Alb)水平，并計(jì)算纖維蛋白原與白蛋白比值(Fib/Alb)和超敏C反應(yīng)蛋白與白蛋白比值(hs-CRP/Alb)，發(fā)現(xiàn)CSF組患者白蛋白水平較低，F(xiàn)ib/Alb和hs-CRP/Alb均顯著高于對(duì)照組，且hs-CRP/Alb與mTFC呈正相關(guān)，提示炎癥反應(yīng)在CSF的發(fā)病機(jī)制中起一定作用。

5.2 可溶性黏附分子

細(xì)胞間黏附因子-1(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附因子-1(VCAM-1)和E-選擇素(E-selectin)均為表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞膜上的黏附分子，可介導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和遷移，參與炎癥反應(yīng)。TURHAN H等[21]發(fā)現(xiàn)，ICAM-1、VCAM-1和E-selectin在CSF患者中水平升高，并與mTFC呈顯著正相關(guān)。

5.3 白細(xì)胞介素-6(IL-6)

IL-6參與促炎和抗炎反應(yīng)。GUO F M等[22]發(fā)現(xiàn), CSF組IL-6水平顯著高于對(duì)照組, IL-6在慢性炎癥性疾病中起著促炎作用，在微血管功能障礙的發(fā)生與發(fā)展中也起著重要作用。

5.4 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(LP-PLA2)

LP-PLA2是一種白細(xì)胞來(lái)源的酶，參與低密度脂蛋白(LDL)的代謝，可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成，并介導(dǎo)炎癥過(guò)程[23]。DING Y D等[24]通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CSF患者血清Lp-PLA2水平顯著高于正常對(duì)照組，且血清Lp-PLA2水平與CSF相關(guān)。

5.5 血清堿性磷酸酶(ALP)

ALP水平與血管鈣化、動(dòng)脈粥樣硬化性疾病和心血管事件相關(guān)，是心血管疾病的一種新的危險(xiǎn)標(biāo)記物。WANG Y等[25]發(fā)現(xiàn), CSF患者血清ALP水平升高，血清ALP是CSF的預(yù)測(cè)因子。

6 精神因素

焦慮、抑郁與心血管疾病密切相關(guān)。相關(guān)研究[26]發(fā)現(xiàn)，CSF患者貝克焦慮量表和抑郁量表得分更高。另有報(bào)道[27]表明, CSF患者漢密爾頓焦慮量表和抑郁量表評(píng)分高，經(jīng)心理疏導(dǎo)和口服舍曲林后患者癥狀顯著改善，提示焦慮、抑郁等心理精神因素對(duì)CSF也有一定影響，機(jī)制可能為情緒障礙者下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進(jìn)，炎癥因子釋放失調(diào)，損傷血管內(nèi)皮，從而導(dǎo)致CSF發(fā)展。

7 其他因素

內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子1(endocan)會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，YE M F等[28]采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清e(cuò)ndocan濃度，發(fā)現(xiàn)CSF患者血清e(cuò)ndocan濃度顯著高于對(duì)照組; 血管活性肽salusin-β對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有促進(jìn)作用，并可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。研究[29]發(fā)現(xiàn)CSF患者血清salusin-β水平升高; 血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)是一種主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的跨膜糖蛋白，與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān), WANG Y等[30]發(fā)現(xiàn)CSF患者血漿TM水平升高，且TM可能是CSF的預(yù)測(cè)因子; ZHU Y T等[31]發(fā)現(xiàn)CSF患者血漿膽堿水平升高，且膽堿水平與mTFC呈正相關(guān)，提示膽堿水平可作為診斷CSF的生物標(biāo)志物; CSF與胱抑素C(CysC)也有關(guān)[32], 血清CysC在心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展中起著重要作用，其水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度有關(guān); 瘦素是脂肪細(xì)胞分泌的一種由肥胖基因編碼的蛋白，可以調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激參與炎癥反應(yīng)和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程，與CSF的發(fā)生密切相關(guān)[33]。

8 總結(jié)與展望

綜合眾多研究結(jié)果可知, CSF發(fā)病并不是由單一因素引起的，而是多種因素共同作用的結(jié)果，例如性別、生活方式及血生化指標(biāo)等。雖然CSF的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，但隨著相關(guān)研究的不斷深入，越來(lái)越多的臨床特征或血清標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)與CSF相關(guān)。有些研究的結(jié)果、結(jié)論尚存在矛盾之處，未來(lái)還需進(jìn)一步深入研究加以驗(yàn)證。此外，醫(yī)學(xué)研究人員應(yīng)繼續(xù)探尋更多的危險(xiǎn)因素或預(yù)測(cè)因子，這對(duì)于CSF的發(fā)病機(jī)制研究和臨床診治等具有重要的臨床意義。