王 棟，張 巍,2，錢 晟,2，朱,2，周 波,2，瞿旭東,2，顏志平,2，王建華,2，徐李剛,2，孫躍軍,2，楊國威,2*，劉 嶸,2*

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入科，上海 200032

2.上海市影像醫(yī)學(xué)研究所，上海 200032

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國最常見的惡性腫瘤之一。據(jù)2018年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)［1］報告，全球每年新增的HCC患者為84.1萬例，其中約50%來自我國。自1974年Doyon等［2］首次報道經(jīng)肝動脈栓塞治療肝惡性腫瘤以來，經(jīng)過近半個世紀(jì)的發(fā)展和大量的臨床實踐，經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）在HCC治療中占重要地位，尤其對于不能手術(shù)切除的中晚期HCC患者，TACE更是首選的局部治療方法。目前，國際、國內(nèi)多個HCC診療指南［3-6］均將TACE推薦為中晚期HCC的主要治療手段，但是TACE大多屬于姑息性治療，加之血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移等因素，患者術(shù)后5年生存率仍較低［7］。腫瘤因素、肝功能狀態(tài)等均可影響HCC的TACE遠期療效［8］。本研究收集首次治療為TACE的258例HCC患者的臨床資料進行回顧性對照研究，旨在探討HCC患者TACE治療后長期生存的影響因素，以期為HCC患者TACE治療方案的優(yōu)化和預(yù)后評價提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2003年1月至2014年6月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入科收治的首次治療采用TACE的HCC患者258例，其中男性204例，女性54例，年齡25～82歲，平均55.4歲。按照生存時間將其分為長期生存組（生存期≥5年，n＝150）和短期生存組（生存期＜5年，n＝108）。本研究通過復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（B2021-778），所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2019版中國《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］的原發(fā)性HCC；（2）首次治療方式為TACE；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）Child-Pugh分級為C級或一般情況不能耐受TACE治療；（2）凝血酶原時間＞20 s或伴有嚴(yán)重的胃腸道出血患者；（3）合并其他惡性腫瘤或有嚴(yán)重的并發(fā)疾病，如心腦血管疾病、重度感染等基礎(chǔ)疾病；（4）隨訪資料不完全。

1.3 觀察指標(biāo)收集患者術(shù)前術(shù)后的臨床資料，包括性別、年齡、中國肝癌分期（CNLC分期）、ECOG評分、肝功能Child-Pugh分級、腫瘤大小、數(shù)量、門脈侵犯/癌栓、肝外轉(zhuǎn)移、腫瘤位置、邊界、動靜/門脈瘺、肝外血供、碘油的沉積狀態(tài)、甲胎蛋白（AFP）、凝血酶原時間、肝炎病史、TACE治療次數(shù)、綜合治療情況和患者生存時間等。

1.4 治療方法

1.4.1 TACE 具體過程按照之前報道［9］的方法進行。通過Seldinger技術(shù)引入股動脈鞘，導(dǎo)管造影了解腫瘤染色范圍、供血動脈以及動靜/門脈瘺和門脈癌栓情況。使用微導(dǎo)管超選擇插管至腫瘤供血動脈，注入表阿霉素30～60 mg和（或）奧沙利鉑50～100 mg與超液化碘油混合制成的碘油乳劑，碘油用量通?！?0 mL，然后用合適粒徑的明膠海綿顆粒或Embospheres微球進行加強栓塞，栓塞終點為腫瘤染色基本消失。術(shù)后穿刺口加壓包扎至少12 h。

1.4.2 后續(xù)治療包括TACE治療、消融（射頻、微波）治療、肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、碘-125粒子條以及門脈支架植入術(shù)和分子靶向藥物。通常每隔6～8周復(fù)查患者的影像學(xué)和實驗室指標(biāo)。根據(jù)患者肝內(nèi)腫瘤存活情況判斷是否需要行重復(fù)TACE治療［9］。

射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）或微波消融（microwave ablation，MWA）均使用超聲進行引導(dǎo)。TACE同步聯(lián)合熱消融中，消融以減瘤為目的，消融范圍控制在腫瘤病灶的70%左右；以根治性為目的的消融術(shù)，其消融覆蓋范圍至少超出腫瘤邊界1 cm。具體參見既往文獻［10］。

肝切除術(shù)、肝移植術(shù)均由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝外科團隊統(tǒng)一規(guī)范化進行，具體按照文獻描述進行［11］。

碘-125粒子條以及門脈支架植入術(shù)用于治療伴有門脈主干或一級分支癌栓的患者［12］。結(jié)合影像學(xué)檢查和DSA造影情況，對門脈主干癌栓滿足開通條件的患者，給予置放門脈支架與碘-125粒子條；分支癌栓和主干癌栓無法開通的患者，則只在門脈癌栓內(nèi)置入碘-125粒子條。治療目的是最大程度地殺滅癌栓和恢復(fù)正常肝臟的門靜脈血流。

分子靶向藥物主要是索拉非尼，其次是侖伐替尼、瑞戈非尼。劑量結(jié)合藥物說明書和患者耐受情況酌情調(diào)整［13］。

1.5 術(shù)后隨訪主要通過返院復(fù)查和電話隨訪的方式進行患者隨訪，隨訪內(nèi)容包括超聲、CT或MRI檢查，以及肝功能、AFP等實驗室檢查?；颊呤状蜹ACE治療時間為隨訪開始時間，隨訪終點為患者死亡或2019年6月30日。終點事件發(fā)生為患者死于HCC；患者死于其他原因、失訪或者隨訪結(jié)束患者仍然存活以截尾數(shù)據(jù)納入分析。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以x±s表示，采用獨立樣本t檢驗進行比較；分類資料以n(%)表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用Cox回歸模型進行總體生存分析，單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義者納入多因素分析，以確定HCC患者TACE術(shù)后長期生存的獨立影響因素。采用Kaplan-Meier方法計算總生存期（overall survival，OS）并繪制生存曲線，用log-rank檢驗比較不同組別生存率的差異。統(tǒng)計學(xué)檢驗均為雙側(cè)檢驗，檢驗水準(zhǔn)（α）為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析結(jié)果（表1）顯示：2組患者年齡、性別、HCC病因、肝功能Child分級、分子靶向藥物應(yīng)用方面構(gòu)成比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。長期生存組的中位生存期為97個月（95%CI 84.5～109.5）；短期生存組的中位生存期為14個月（95%CI 10.4～17.6）。

表1 HCC患者一般資料分析n(%)

長期生存組的中位TACE次數(shù)為7（4，11）次，其中37例（24.7%）患者接受了消融治療，3例（2.0%）接受了碘-125粒子條/門脈支架植入；34例（22.6%）患者接受了外科Ⅱ期切除，其中腫瘤分期為Ⅰa～Ⅱa期有23例；6例（4.0%）患者接受了肝移植術(shù)，其中Ⅰa期2例，Ⅰb、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期各1例。短期生存組患者中位TACE次數(shù)為4（2，7）次，10例（9.3%）患者接受消融治療，6例（5.6%）接受碘-125粒子條/門脈支架置入；1例（0.9%）接受了外科Ⅱ期切除，腫瘤分期為Ⅰb期。

2.2 TACE術(shù)后5年生存影響因素單因素分析結(jié)果（表2）顯示：2組患者在腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、腫瘤邊界、AFP、腫瘤分期、動靜/門脈瘺、肝外轉(zhuǎn)移、門脈侵犯/癌栓、碘油沉積狀態(tài)、肝外血供、綜合治療方面的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 HCC患者TACE治療5年生存影響因素單因素分析n(%)

續(xù)表2

2.3 Cox回歸多因素分析結(jié)果（表3）顯示，影響HCC患者TACE術(shù)后長期生存的獨立影響因素：腫瘤數(shù)目≤3（HR＝2.141，P＜0.01）、無門脈侵犯/癌栓（HR＝3.554，P＜0.01）、碘油沉積狀態(tài)Ⅰ型+Ⅱ型（HR＝1.679，P＝0.017）、綜合治療（HR＝2.745，P＜0.01）。

表3 HCC患者TACE治療5年生存的多因素Cox回歸分析結(jié)果

2.4 Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果（圖1）分析總體258例患者不同影響因素的OS，包括腫瘤數(shù)目（≤3個vs＞3個）、門脈侵犯/癌栓（無vs有）、碘油沉積狀態(tài)（Ⅰ型＋Ⅱ型vsⅢ型＋Ⅳ型）和綜合治療（無vs有），結(jié)果顯示腫瘤數(shù)目≤3（P＝0.001）、無門脈侵犯/癌栓（P＜0.001）、碘油沉積狀態(tài)良好（P＜0.001）、接受綜合治療（P＜0.001）的HCC患者有更長的生存時間。

圖1 HCC患者TACE治療后不同影響因素OS的Kaplan-Meier曲線

3 討 論

目前臨床上接受TACE治療的人群主要為中晚期HCC患者，多數(shù)患者腫瘤巨大、肝內(nèi)多發(fā)、存在肝外轉(zhuǎn)移或血管侵犯，因此決定其療效和生存時間的主要因素仍然是初治時患者腫瘤的情況，包括腫瘤數(shù)目、大小、部位、遠處轉(zhuǎn)移、血管侵犯等，即腫瘤分期情況。本研究中，長期生存組中腫瘤個數(shù)≤3的患者比例顯著低于短期生存組，同樣，長期生存組中伴有門脈侵犯/癌栓的患者比例亦顯著低于短期生存組，表明HCC患者TACE術(shù)前的腫瘤個數(shù)、門脈侵犯/癌栓對于患者的預(yù)后生存有顯著影響，腫瘤個數(shù)少，門脈未受侵犯則其死亡風(fēng)險低，預(yù)后時間長（HR＝2.141，P＜0.001；HR＝3.554，P＜0.001）。由于本研究患者的腫瘤分期不滿足比例風(fēng)險假定（proportional hazards assumption, PH假定），故未能進入Cox回歸分析模型。本研究結(jié)果顯示，腫瘤數(shù)目、門脈受侵/癌栓為HCC患者長期生存的獨立影響因素，這與Wang等［16］和Aline等［17］的研究結(jié)果一致。因此，HCC早診早治對于改善HCC患者的預(yù)后具有重要意義，臨床上應(yīng)繼續(xù)重視和推廣HCC高?；颊叩亩ㄆ诤Y查。

近年來，TACE治療的應(yīng)用顯著改善了中晚期HCC患者的預(yù)后，但是作為一種新興的技術(shù)，不同中心、不同醫(yī)生的經(jīng)驗水平仍然存在一定的差距，TACE治療的完成質(zhì)量直接影響HCC患者的療效。目前強調(diào)精細化TACE治療，要求術(shù)者流程規(guī)范，操作精細，不遺漏重要腫瘤供血動脈，導(dǎo)管超選擇到腫瘤供血動脈分支，合理控制化療藥和栓塞劑劑量和栓塞終點［18］。本研究中，長期生存組與短期生存組患者腫瘤肝外動脈血供比較，分別為3例與9例（P＝0.017）；碘油沉積狀態(tài)2組對比，長期生存組患者碘油沉積良好（Ⅰ型＋Ⅱ型）比例明顯高于短期生存組（P＜0.001）。2組患者腫瘤肝外動脈血供、碘油沉積狀態(tài)人數(shù)構(gòu)成比例差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。本研究表明碘油沉積狀態(tài)可反映腫瘤患者預(yù)后，腫瘤肝外供血對患者生存存在一定影響。這一結(jié)果，與Chen等［19］和Burgio等［20］研究結(jié)果一致，也是目前國內(nèi)HCC的TACE規(guī)范化治療指南［21］推薦。本研究結(jié)果強調(diào)了TACE術(shù)中致密栓塞和徹底栓塞腫瘤異位血供的重要性，當(dāng)然，碘油沉積狀態(tài)還與腫瘤自身的基因型和生長特點相關(guān)，需要在后續(xù)研究中進一步深入研究。

外科治療、消融治療、放射治療及分子靶向、免疫治療的發(fā)展改變了中晚期HCC的治療模式，目前多數(shù)國內(nèi)外專家推薦以TACE為基礎(chǔ)的綜合治療模式［21］。在TACE治療的基礎(chǔ)上合理地聯(lián)用其他治療方式，能夠改善患者預(yù)后，有利于HCC患者的長期生存。Zhou等［22］研究表明，TACE聯(lián)合肝切除術(shù)可延長HCC患者總生存期和無復(fù)發(fā)生存期；Yang等［23］一項涉及928例HCC患者的Meta分析結(jié)果表明，TACE加RFA治療可獲得更高的5年總生存率；對HCC伴門靜脈癌栓患者采用TACE聯(lián)合碘-125粒子條和門靜脈支架治療HCC合并門脈癌栓，顯著延長了該類患者的生存期［24］；Forner等［25］指出，分子靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用可延長HCC患者的生存期。

本研究中，長期生存組與短期生存組患者接受綜合治療的例數(shù)分別為87例與21例，2組接受綜合治療的患者構(gòu)成比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明合理的綜合治療較單純TACE治療更有利于HCC患者的長期生存，與既往文獻［22-24］報道一致。其中長期生存組與短期生存組患者聯(lián)合外科手術(shù)的例數(shù)分別為33例與1例，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明TACE聯(lián)合外科手術(shù)對于HCC患者的長期生存獲益顯著。因此，對于TACE以后獲得Ⅱ期手術(shù)切除機會的患者，應(yīng)積極推薦患者接受Ⅱ期手術(shù)治療。肝腫瘤的熱消融具有損傷小、滅活徹底等優(yōu)勢。熱消融與TACE的合理聯(lián)合應(yīng)用在更徹底地滅活病灶的同時，減少肝功能損傷，尤其對于TACE抵抗的病灶和孤立性病灶具有特別的優(yōu)勢。對于部分寡轉(zhuǎn)移的肺轉(zhuǎn)移灶，熱消融也可以起到一定的治療效果。伴有門脈癌栓HCC患者的治療一直是臨床上的難點，文獻［26］報道HCC伴有門脈癌栓未經(jīng)治療的中位生存期僅2.7～4.0個月。對于伴有門脈癌栓的患者，接受碘-125粒子條置入術(shù)或聯(lián)合門靜脈支架置入術(shù)，對于患者保持門靜脈功能、獲得長期生存具有重要意義。本研究中，長期生存組與短期生存組患者聯(lián)合消融、碘-125粒子條/門靜脈支架置入術(shù)的例數(shù)分別為35例與10例，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），證實了TACE聯(lián)合消融治療、碘-125粒子條/門靜脈支架置入術(shù)治療有效延長了HCC患者生存時間。然而，長期生存組與短期生存組患者應(yīng)用分子靶向藥物的例數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與樣本選擇和樣本量存在一定關(guān)系，仍需后續(xù)進一步研究。

本研究是一項單中心的回顧性研究，2組患者根據(jù)統(tǒng)計學(xué)要求進行匹配，患者選擇不具有隨機性，因此結(jié)果難免會有偏倚；入組患者時間跨度較大，在分子靶向藥物，尤其是免疫治療方面的應(yīng)用欠缺，對TACE聯(lián)合靶免治療的指導(dǎo)價值不足。期待后續(xù)能進行大樣本的前瞻性隨機對照研究進行進一步驗證。

綜上所述，本研究表明TACE術(shù)前HCC患者的腫瘤數(shù)目少（≤3個）、無門脈侵犯或門脈癌栓、TACE術(shù)中操作精細規(guī)范、病灶內(nèi)碘油沉積密實完整，TACE術(shù)后根據(jù)患者的腫瘤情況，采取個體化、以TACE為基礎(chǔ)的綜合治療，是HCC患者TACE治療后獲得長期生存的關(guān)鍵因素。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。