王巍東，王晶晶，李闖，張衛(wèi)群，翟建麗

1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453000；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南 衛(wèi)輝 453100

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，大腸癌在所有癌癥中發(fā)病率位居第3位，病死率位居第2位[1]。我國(guó)大腸癌發(fā)病率在所有癌癥中位居第3位，死亡率位居第5位[2]。目前，大多惡性腫瘤患者普遍存在血液高凝狀態(tài)，而血液高凝狀態(tài)又稱血栓前狀態(tài)。它是由多種病理因素引起的機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凝血及體內(nèi)抗凝系統(tǒng)等功能失調(diào)，導(dǎo)致血液出現(xiàn)高凝狀態(tài)而形成血栓的一種病理狀態(tài)[3]。而血栓栓塞性疾病又是惡性腫瘤患者常見(jiàn)的并發(fā)癥和死亡原因[4]。因此，關(guān)于惡性腫瘤高凝狀態(tài)的研究也越來(lái)越受到重視。血瘀證是惡性腫瘤患者常見(jiàn)的臨床證候，而血瘀證又與惡性腫瘤血液高凝狀態(tài)相似，與患者久病臥床致脈絡(luò)損傷、情志內(nèi)傷、外感六淫等密切相關(guān)[5]。目前，臨床還未能明確闡釋出中醫(yī)證型與凝血指標(biāo)變化的相關(guān)性，并且辨證論治亦無(wú)統(tǒng)一的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。因此，為了提高中醫(yī)辨治的完整性和準(zhǔn)確性，明確中醫(yī)證型與凝血指標(biāo)的聯(lián)系，本研究從臨床常用凝血指標(biāo)為主要方面入手，結(jié)合臨床患者中醫(yī)證型，探討凝血指標(biāo)與中晚期大腸癌中醫(yī)證型的相關(guān)性，以期為中醫(yī)辨治中晚期大腸癌提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020年6月至2021年12月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院收治的100例中晚期大腸癌患者，男70例，女30例；年齡38～86歲。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2015年版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有腫瘤分期均按照相應(yīng)腫瘤最新版的腫瘤TNM分期執(zhí)行。

1.3 中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南(2014年版)》中有關(guān)結(jié)直腸癌的5個(gè)中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行辨證，由副主任醫(yī)師及以上職稱的中醫(yī)師根據(jù)辨證標(biāo)準(zhǔn)最終確定，分為以下5個(gè)證型：氣滯血瘀證、氣血兩虛證、脾腎陽(yáng)虛證、肝腎陰虛證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證。

1.4 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡>18周歲；③TNM分期為Ⅲ、Ⅳ期，術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或失去手術(shù)機(jī)會(huì)未手術(shù)者，近1個(gè)月內(nèi)未行放化療。

1.5 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①非原發(fā)性大腸癌，診斷不明確者，同時(shí)并存其他原發(fā)性腫瘤；②嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病，患有活動(dòng)性腦血管病變；③妊娠、哺乳期婦女或患有精神障礙者；④ 嚴(yán)重肝或腎功能不全；⑤ 1個(gè)月內(nèi)接受抗凝治療和(或)抗血小板治療。

1.6 凝血指標(biāo)檢測(cè)采用濃度為109mmol·L-1枸櫞酸鈉0.3 mL的真空抗凝管采集受試者2.7 mL空腹靜脈血，離心后取上清乏血小板血漿用于測(cè)定，采用希森美康公司CS5100全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)凝血指標(biāo)：凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)、纖維蛋白原水平(fibrinogen，F(xiàn)IB)、凝血酶時(shí)間(thrombin time，TT)、凝血酶原活動(dòng)度(prothrombin activity，PTA)、D-二聚體(D-dimer，D-D)、纖維蛋白降解產(chǎn)物 (fibrin degradation product，F(xiàn)DP)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Excel表格建立患者數(shù)據(jù)庫(kù)，采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料和分類計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料先確定數(shù)據(jù)是否服從正態(tài)分布，服從正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布采用單因素方差分析(ANOVA)或多個(gè)獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 大腸癌患者性別、年齡分布情況100例大腸癌患者中男70例(70%)，女30例(30%)；年齡38～86(58.97±12.25)歲，其中發(fā)病年齡主要集中在 41～80歲，占 58.5%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，不同性別中年齡分布符合正態(tài)分布，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 中晚期大腸癌性別、年齡分布情況 例

2.2 大腸癌患者中醫(yī)證型分布情況100例大腸癌患者中醫(yī)證型分布：氣滯血瘀證35例(35%)，氣血兩虛證30例(30%)，濕熱蘊(yùn)結(jié)證15例(15%)，肝腎陰虛證13例(13%)，脾腎陽(yáng)虛證7例(7%)，詳見(jiàn)表2。

表2 大腸癌患者中醫(yī)證型分布情況 例

2.3 大腸癌中醫(yī)證型與凝血指標(biāo)的相關(guān)性分析各中醫(yī)證型組間比較，APTT(P=0.002<0.05)、TT(P=0.004<0.05)、FIB(P=0.000<0.05)，詳見(jiàn)表3。

表3 中醫(yī)證型與凝血指標(biāo)的相關(guān)性

2.4 大腸癌不同中醫(yī)證型與凝血指標(biāo)的關(guān)系經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，肝腎陰虛證與FIB呈負(fù)相關(guān)(OR=0.121，P=0.003<0.05)；氣滯血瘀證與APTT呈正相關(guān)(OR=1.274，P=0.000<0.05)；氣滯血瘀證與TT呈負(fù)相關(guān)(OR=0.369，P=0.001<0.05)；氣滯血瘀證與FIB呈正相關(guān)(OR=13.541，P=0.000<0.05)；氣滯血瘀證與D-D呈正相關(guān)(OR=1.182，P=0.045<0.05)；濕熱蘊(yùn)結(jié)證與TT呈正相關(guān)(OR=2.119，P=0.015<0.05)；濕熱蘊(yùn)結(jié)證與FIB呈負(fù)相關(guān)(OR=0.144，P=0.002<0.05)，詳見(jiàn)表4。

表4 大腸癌不同中醫(yī)證型與凝血指標(biāo)的關(guān)系

3 討論

3.1 大腸癌中醫(yī)證型大腸癌的病因病機(jī)復(fù)雜。孫桂芝認(rèn)為，大腸癌病因病機(jī)為脾腎虧虛，正氣不足，濕熱蘊(yùn)毒，結(jié)聚于內(nèi)，最終致腫毒結(jié)聚大腸而成[6]。蔣益蘭指出，大腸癌晚期可見(jiàn)脾虛血虧證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、脾胃虛寒證、脾虛下陷證及瘀毒內(nèi)結(jié)證等[7]?！豆沤襻t(yī)鑒》指出：“夫腸者，大便下血也。又謂腸風(fēng)、臟毒是也……腸風(fēng)斜氣入臟?！被蛞蚓貌◇w虛，臟腑精氣虧虛，癌毒趁虛侵淫，無(wú)力抗邪，加重或誘發(fā)病理產(chǎn)物凝結(jié)阻滯，終致成塊。《諸病源候論》曰：“積聚由陰陽(yáng)不和，臟腑虛弱，受于風(fēng)邪，搏于臟腑之氣所為也?！倍狙芯堪l(fā)現(xiàn)，100例中晚期大腸癌患者的中醫(yī)證型以氣滯血瘀證、氣血兩虛證為主，也間接佐證了因虛致瘀，以正氣虛損為內(nèi)因，邪毒入侵為外因，兩者相互影響，大腸傳導(dǎo)失司，日久則積生于內(nèi)，發(fā)為大腸癌。因此，氣虛和毒瘀并見(jiàn)[8]。血瘀則血流不暢而為瘀，血瘀既是正虛、癌毒引發(fā)的結(jié)果，也是誘發(fā)機(jī)體正氣消耗、癌毒聚集的因素[9]。瘀血、濕熱毒邪、外感寒邪為大腸癌之邪實(shí)，而脾腎不足、氣血虧虛是發(fā)病之正虛[10]。

3.2 中晚期大腸癌中醫(yī)證型與凝血指標(biāo)相關(guān)性中醫(yī)認(rèn)為，惡性腫瘤血液高凝狀態(tài)屬血瘀證范疇，以血液流變學(xué)、微循環(huán)障礙、血凝狀態(tài)的變化為病理基礎(chǔ)，合并各種因素導(dǎo)致瘀血內(nèi)阻、血行不暢所表現(xiàn)的證候。而瘀血的本質(zhì)是“凝滯內(nèi)結(jié)之血”“離經(jīng)之血”“污穢之血”，是指“血行失度”，即血在脈中循行流動(dòng)失去正常的度，其臨床表現(xiàn)為唇舌青紫、固定刺痛、腫塊、脈沉澀等。這與高凝狀態(tài)“濃、黏、凝、聚”的臨床特征有著共同的病理基礎(chǔ)。瘀血除了與血液循環(huán)和微循環(huán)障礙、血栓形成、血液流變性異常等有關(guān)外，還與癌細(xì)胞可以表達(dá)腫瘤促凝素、組織因子等多種促凝物質(zhì)，使血液處于高凝血狀態(tài)有關(guān)[11-12]，臨床上常有靜脈血栓栓塞癥狀的發(fā)生[13]。而本研究不僅證明了這一點(diǎn)，還發(fā)現(xiàn)了凝血障礙、出血傾向等。隨著腫瘤病情的發(fā)展，無(wú)論是疾病本身還是腫瘤的相關(guān)治療都會(huì)導(dǎo)致機(jī)體凝血功能的變化。雖然很多腫瘤患者長(zhǎng)時(shí)間存在凝血功能的異常，但臨床表現(xiàn)不明顯，醫(yī)生只有通過(guò)凝血指標(biāo)才能判斷患者的凝血狀態(tài)。目前，凝血八項(xiàng)是國(guó)內(nèi)大部分檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室必備的檢查項(xiàng)目，本研究亦采用了凝血八項(xiàng)作為觀察指標(biāo)。

在凝血過(guò)程中，APTT和PT可反映機(jī)體內(nèi)源、外源凝血途徑。TT能夠反映在凝血酶作用下纖維蛋白原轉(zhuǎn)變過(guò)程，而FIB是纖維蛋白的前體，從可溶性纖維蛋白原能夠轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄岳w維蛋白，從而使血液發(fā)生凝固[14]。D-D可反映體內(nèi)的高凝狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體內(nèi)發(fā)生血栓栓塞時(shí)，其水平明顯升高[15]。筆者在各組中醫(yī)證型與凝血指標(biāo)的相關(guān)性中發(fā)現(xiàn)：APTT(P=0.000<0.05)以脾腎陽(yáng)虛證時(shí)間最短，雖然與楊小蓉等[16]研究的中醫(yī)證型一致，但結(jié)論有一些差異，這可能因?yàn)樵l(fā)疾病不同。TT(P=0.000<0.05)以氣滯血瘀證時(shí)間最短，F(xiàn)IB(P=0.000<0.05)以氣滯血瘀證升高最為明顯，所以氣滯血瘀證患者更易發(fā)生高凝狀態(tài)；為了驗(yàn)證其對(duì)應(yīng)的凝血指標(biāo)關(guān)系進(jìn)一步進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)氣滯血瘀證與TT呈負(fù)相關(guān)(OR=0.369，P=0.001<0.05)；與FIB呈正相關(guān)(OR=13.541，P=0.000<0.05)；與D-D呈正相關(guān)(OR=1.182，P=0.045<0.05)。這與以往研究相符，說(shuō)明本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果可靠[17-21]，進(jìn)一步驗(yàn)證了中晚期大腸癌患者TT時(shí)間縮短，F(xiàn)IB和D-D升高時(shí)更易發(fā)生氣滯血瘀證。而氣滯血瘀證與APTT呈正相關(guān)(OR=1.274，P=0.000<0.05)，這可能與納入的病例有關(guān)，也可能與未納入糾正試驗(yàn)而剔除其他因素有關(guān)。肝腎陰虛證與FIB呈負(fù)相關(guān)(OR=0.121，P=0.003<0.05)，表明隨著病情的加重、FIB水平較低，則更可能出現(xiàn)肝腎陰虛證，這一結(jié)果與以往研究相符[17]。濕熱蘊(yùn)結(jié)證與TT呈正相關(guān)(OR=2.119，P=0.015<0.05)，與FIB呈負(fù)相關(guān)(OR=0.144，P=0.002<0.05)，表明中晚期大腸患者TT時(shí)間延長(zhǎng)、FIB降低時(shí)應(yīng)考慮濕熱蘊(yùn)結(jié)證，這一研究結(jié)果與以往研究略有差異[22]，可能與原發(fā)疾病不同相關(guān)，但進(jìn)一步證實(shí)了濕熱蘊(yùn)結(jié)證凝血指標(biāo)以低凝為主。

綜上所述，中晚期大腸癌患者大多處于凝血功能異常狀態(tài)，且凝血功能的變化與中醫(yī)證型具有很大的相關(guān)性。中醫(yī)辨證分型的客觀化是近年來(lái)學(xué)者們研究的熱點(diǎn)，本研究旨在為中醫(yī)辨證分型的客觀化提供臨床依據(jù)。但本研究的病例數(shù)較少，后續(xù)研究將收集盡可能多的病例進(jìn)行分析，并且加入更多的凝血指標(biāo)或采用新技術(shù)新方法進(jìn)行檢測(cè)，增加更多的中醫(yī)辨證分型的量化指標(biāo)[23]，最終實(shí)現(xiàn)中醫(yī)辨證分型的個(gè)性化精確診斷和為臨床提供更加精確的分型治療[24]。