史陶然 薄艷霞 陳淑婷 李鳳云

摘要：吳茱萸堿（EVO）是吳茱萸中主要的生物活性成分之一，被認(rèn)為是潛在的候選抗癌藥物。EVO通過抑制細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，同時(shí)誘導(dǎo)多種類型的癌細(xì)胞的凋亡，從而發(fā)揮抗癌作用。然而，EVO易受代謝影響，并可能抑制代謝酶的活性，如細(xì)胞色素P450。由于其生物利用度低，并且可能因代謝而產(chǎn)生毒性，故EVO很難應(yīng)用于臨床癌癥治療。目前，新型藥物載體被用來遞送EVO，以提高其生物利用度并減輕副作用。本文總結(jié)了EVO的抗癌作用，同時(shí)討論了EVO的藥代動(dòng)力學(xué)行為、特點(diǎn)和有效的給藥系統(tǒng)。

關(guān)鍵詞：吳茱萸堿;癌癥治療;藥代動(dòng)力學(xué);生物利用度

【中圖分類號(hào)】 R282 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）13--01

吳茱萸堿（Evodiamine， EVO）是一種具有喹唑啉骨架的生物堿，是從吳茱萸中分離出來的主要生物活性成分之一。據(jù)報(bào)道吳茱萸堿具有多種藥理特性，包括治療癌癥、自身免疫和炎癥疾病的能力。EVO是一類新型的多靶點(diǎn)化合物，可用于治療不同類型的癌癥。然而，由于吸收有限，EVO的生物利用度很低，阻礙了其在臨床上的應(yīng)用。此外，與多柔比星、厄洛替尼、舒尼替尼和索拉非尼等幾種可誘發(fā)心臟毒性的抗癌藥物類似的是，EVO可在體外和體內(nèi)誘發(fā)心血管副作用。除了心臟毒性外，EVO還具有肝毒性問題。據(jù)報(bào)道，吳茱萸富含生物堿的提取物可能會(huì)導(dǎo)致小鼠肝損傷，EVO介導(dǎo)的肝毒性是通過增強(qiáng)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶和堿性磷酸酶的活性來誘導(dǎo)的。

藥物代謝在難溶性天然藥物的生物利用度和藥理活性中起著至關(guān)重要的作用，這將對(duì)其毒性和副作用產(chǎn)生重大影響。先前的研究表明，EVO的毒性可能與其體內(nèi)代謝機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)有關(guān)[1]。EVO容易受到代謝的影響，P450酶介導(dǎo)的脫氫反應(yīng)可能通過形成親電中間產(chǎn)物而產(chǎn)生毒性，然后產(chǎn)生谷胱甘肽（GSH）結(jié)合代謝物，從而產(chǎn)生比EVO本身更強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用。此外，10-羥基吳茱萸二胺和11-羥基吳茱萸二胺是EVO的兩種主要有毒代謝物。因此，除了通過調(diào)節(jié)EVO的代謝和藥代動(dòng)力學(xué)來減輕其毒性外，還需要確定合適的EVO給藥系統(tǒng)，以提高其生物利用度和生物活性。

1.抗癌活性

越來越多的證據(jù)表明，EVO可以在體外和體內(nèi)發(fā)揮抗癌作用，來自不同器官的多種類型的癌細(xì)胞系的生理特性被EVO抑制。EVO的抗腫瘤作用主要在結(jié)腸癌、肺癌、肝細(xì)胞癌和黑色素瘤中有報(bào)道，表明EVO可能在這些腫瘤的治療中發(fā)揮更有利的作用。EVO可以發(fā)揮一系列不同的生理機(jī)制，包括抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡、減少遷移/侵襲和抑制轉(zhuǎn)移。據(jù)報(bào)道，EVO位置N-14上的烷基和位置C-13b上的氫構(gòu)型介導(dǎo)其抗腫瘤作用[2]。

2.藥代動(dòng)力學(xué)特征

EVO高度溶于丙酮，但幾乎不溶于乙醚或稀釋酒精，不溶于水、苯或氯仿，溶解度和吸收不良意味著EVO的生物利用度較低。據(jù)報(bào)道，EVO大鼠口服給藥后3.38小時(shí)達(dá)到最大血漿濃度。EVO主要分布在肝臟、腎臟、心臟和肺部，其中63%的口服EVO被消除。靜脈注射EVO后的藥物協(xié)同動(dòng)力學(xué)過程以二室模型為特征，這是一種雙相現(xiàn)象，即快速分布階段，然后是緩慢的消除階段。

Komatsu等人[3]證實(shí)EVO可以在大鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)化為代謝物。EVO很容易受到代謝的影響，形成羥基化代謝產(chǎn)物，與EVO介導(dǎo)的代謝產(chǎn)物相比，羥基化代謝產(chǎn)物具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性。因此，EVO的代謝生物活性可能與其藥理學(xué)效應(yīng)和毒性密切相關(guān)。芳香族、脂肪族羥基化、N-脫甲基、氧化、脫氫、葡萄糖醛酸化和GSH結(jié)合參與EVO的代謝途徑，EVO第14位的甲基可能有助于其代謝特性。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，大鼠口服EVO后0.16小時(shí)內(nèi)，EVO代謝產(chǎn)物10-羥基吳茱萸二胺和18-羥基吳茱萸二胺迅速?gòu)腅VO轉(zhuǎn)化而來，并進(jìn)一步與葡萄糖醛酸結(jié)合形成10-羥基吳茱萸二胺-葡萄糖醛酸和18-羥基吳茱萸二胺-葡萄糖醛酸。

3.提高口服生物利用度的途徑

低溶解度天然藥物的代謝部分取決于藥物-藥物相互作用和給藥系統(tǒng)，適當(dāng)?shù)乃幬镙斔拖到y(tǒng)有助于增加低溶解度天然藥物的吸收，提高生物利用度，延長(zhǎng)停留時(shí)間，并將副作用降至最低。

采用固體分散技術(shù)可提高EVO的溶解速率和溶解度。與物理硬膠囊中EVO富集樣品相比，硬膠囊中EVO的固體分散體具有更高的吸收率。磷脂具有通過形成非共價(jià)鍵合的藥物-磷脂復(fù)合物來提高低水溶性藥物的口服生物利用度和生物功效的潛力。Tan等人[4]設(shè)計(jì)了一種新型EVO磷脂復(fù)合物（EPLC），其生物利用度高于游離EVO。與游離EVO相比，EPLC的相對(duì)生物利用度顯著提高至218.82%。含有EVO磷脂納米復(fù)合物（NEEPN）的新型油包水納米乳液被認(rèn)為是口服EVO的良好載體，因?yàn)槠湓诖笫篌w內(nèi)具有良好的動(dòng)力學(xué)特性。通過增加胃腸道吸收，EVO的口服生物利用度顯著提高至630.35%，與游離EVO相比，NEEPN在結(jié)腸中的有效滲透性增加了8.64倍。

4.總結(jié)

本文討論了EVO抗癌作用的研究進(jìn)展，強(qiáng)調(diào)了使用新型載藥載體促進(jìn)EVO吸收和提高低溶解度藥物生物利用度的藥代動(dòng)力學(xué)和實(shí)用性。希望所有這些將有助于推進(jìn)EVO的臨床應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

[1] Nam E Y， Kim S A， Kim H， et al. Journal of ethnopharmacology， 2016， 194： 733-739.

[2] Park E， Lee M Y， Seo C S， et al. Nutrients， 2018， 10（4）： 523.

[3] Wei W T， Chen H， Wang Z H， et al. International journal of biological sciences， 2012， 8（1）： 1.

[4] Ogasawara M， Suzuki H. Biological and Pharmaceutical Bulletin， 2004， 27（4）： 578-582.

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（編號(hào)：21907076）。