張華琦

山東省藥品不良反應監(jiān)測中心

路長飛

山東省藥品不良反應監(jiān)測中心

崔小康

山東省藥品不良反應監(jiān)測中心

劉文文

山東省藥品不良反應監(jiān)測中心

高文政

山東省藥品不良反應監(jiān)測中心

李霞＊

山東省藥品不良反應監(jiān)測中心

藥物警戒是藥品上市后監(jiān)管的重要內(nèi)容，是藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）對其生產(chǎn)的藥品進行全生命周期管理的主要內(nèi)容和重要責任，是藥品安全性評價的重要依據(jù)。2018年9 月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》[1]，進一步提高企業(yè)開展藥物警戒工作的要求，明確“持有人是藥品安全責任的主體”，要求監(jiān)管部門強化監(jiān)督檢查，指導企業(yè)建立健全不良反應監(jiān)測體系[2]。2019 年新修訂的《藥品管理法》提出國家建立藥物警戒制度，持有人承擔藥物警戒主體責任[3]。2021年5 月13 日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》 （Good Pharmacovigilance Practice，GVP）[4]，作為我國第一版GVP于2021 年12 月1 日正式實施，使持有人建立并持續(xù)完善藥物警戒體系、規(guī)范開展藥物警戒活動有據(jù)可依。2022 年4 月15 日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《藥物警戒檢查指導原則》（以下簡稱《指導原則》，自發(fā)布之日起施行，2015 年7月2 日印發(fā)的《藥品不良反應報告和監(jiān)測檢查指南（試行）》同時廢止。與藥品不良反應報告和監(jiān)測制度相比，相關工作要求更加細化，并根據(jù)檢查缺陷項的數(shù)量及嚴重程度判定持有人的藥物警戒工作是否符合要求，與其他藥品各類別檢查要求一致。相關法規(guī)文件的陸續(xù)發(fā)布，對持有人的藥物警戒工作提出了更高要求，相關工作標準更加清晰、可操作性更強。開展藥物警戒檢查，是保證藥物警戒相關法規(guī)要求能有效落實的一項重要措施和手段[5]。筆者對2020 年山東省開展的51家持有人藥品不良反應報告和監(jiān)測檢查中發(fā)現(xiàn)的問題進行匯總分析，分析持有人當前工作現(xiàn)狀和存在的問題，期望為推動藥物警戒工作深入開展提供參考。

藥物警戒是藥品上市后監(jiān)管的重要內(nèi)容，是藥品上市許可持有人對其生產(chǎn)的藥品進行全生命周期管理的主要內(nèi)容和重要責任，是藥品安全性評價的重要依據(jù)。

1 檢查方法

1.1 檢查組織形式

檢查根據(jù)組織形式不同，分為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）跟組檢查和藥品不良反應監(jiān)測專項督導檢查。檢查以《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》《藥品不良反應報告和監(jiān)測檢查指南（試行）》為依據(jù)制定檢查方案，檢查的重點是持有人藥品不良反應報告和監(jiān)測工作。

GMP 跟組檢查由山東省藥監(jiān)局負責組織，藥品不良反應監(jiān)測檢查員數(shù)量依據(jù)檢查形式分配，一般調(diào)派1 名藥品不良反應監(jiān)測專員跟組，只負責藥品不良反應報告和監(jiān)測工作檢查。藥品不良反應監(jiān)測專項督導檢查由山東省藥監(jiān)局負責組織，山東省藥品不良反應監(jiān)測中心具體實施，檢查組由3～5 名檢查員組成，專項檢查藥品不良反應報告和監(jiān)測工作開展情況。

檢查組根據(jù)《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》以及《藥品不良反應報告和監(jiān)測檢查指南（試行）》中的《藥品不良反應報告和監(jiān)測檢查要點》逐條逐項檢查持有人的工作開展情況，并形成檢查報告及問題清單。持有人根據(jù)檢查報告及問題清單進行整改，1 個月內(nèi)提交整改計劃，半年內(nèi)提交整改報告。

1.2 數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)來源于2020 年山東省開展藥品不良反應報告和監(jiān)測檢查的51家山東省持有人的相關資料。接受檢查的持有人涵蓋大容量注射劑、小容量注射劑、粉針劑和凍干粉針劑等高風險和較高風險藥品劑型和規(guī)模大小不等的企業(yè)。

1.3 分析步驟

匯總檢查組對51 家持有人檢查后反饋的主要問題，以及檢查組對持有人提出的工作建議，進行分析和歸類；統(tǒng)計各類反饋問題，觀察其在檢查要點各項目中的分布，分析其產(chǎn)生的主要原因；對各類反饋問題和工作建議進行歸納；研究藥品不良反應報告和監(jiān)測工作開展與監(jiān)管政策的內(nèi)在聯(lián)系，探討相關措施建議。

2 結果

2.1 反饋問題分布情況

反饋問題是需要持有人提交整改計劃和整改報告的缺陷項目。51 家持有人共發(fā)現(xiàn)232 項反饋問題，除藥品群體不良事件報告和境外發(fā)生的嚴重藥品不良反應報告外，檢查要點中其他項目均有涉及，其中人員管理和質(zhì)量管理體系的反饋問題累計占比超過20%（表1）。

表1 51 家持有人藥品不良反應報告和監(jiān)測檢查反饋問題分布情況

續(xù)表

2.2 反饋問題和主要建議情況

2.2.1 反饋問題具體表現(xiàn)

所有反饋問題中，按照出現(xiàn)次數(shù)排序，主要集中在質(zhì)量管理體系、人員管理、組織機構、個例藥品不良反應報告、評價與控制5 大類別。主要表現(xiàn)如下：①質(zhì)量管理體系類別3 項均有涉及，共計出現(xiàn)66 次（占比28.45%），主要表現(xiàn)為藥品不良反應報告和監(jiān)測工作制度不完善、缺乏可操作性、內(nèi)審外審沒有開展等。②人員管理類別5 項均有涉及，共計出現(xiàn)54 次（占比23.28%），主要表現(xiàn)為專職人員數(shù)量較少、人員數(shù)量及專業(yè)與生產(chǎn)規(guī)模不相適應以及培訓不到位等。③組織機構類別3 項均有涉及，共計出現(xiàn)40 次（占比17.24%），主要表現(xiàn)為藥品安全委員會未運行、藥品安全問題處理機制不完善。④個例藥品不良反應報告類別除《藥品不良反應/事件報告表》填寫規(guī)范外均有涉及，共計出現(xiàn)36次（占比15.52%），主要表現(xiàn)為自主收集報告占比低、渠道單一。⑤評價與控制類別共計出現(xiàn)27 次（占比11.64%），主要表現(xiàn)為未開展分析評價、未制訂風險管理計劃等。

其他類別中，定期安全性更新報告類別共計出現(xiàn)7 次（占比3.02%），主要表現(xiàn)為定期安全性更新報告安全性信息不完整、檢索格式不規(guī)范；藥品重點監(jiān)測類別有2 次（占比0.86%），主要表現(xiàn)為缺少對重點監(jiān)測數(shù)據(jù)進行分析評價和報告。

2.2.2 主要建議情況

除需要持有人提交整改計劃和整改報告的反饋問題外，一般檢查組會根據(jù)檢查實際情況，對一些小問題或者風險不高的問題在檢查報告中以建議的形式予以體現(xiàn)。主要的建議有：健全監(jiān)測體系、網(wǎng)絡，健全風險防控運行機制，強化監(jiān)測能力；持有人應結合實際制定出有指導意義的質(zhì)量管理體系規(guī)程，按相關規(guī)程建立健全制度文件；建立藥品安全暢通的信息溝通機制，加強與醫(yī)務人員、消費者、銷售人員的溝通，加強安全用藥指導，確保相關藥品安全信息溝通及時、有效，提高主動收集藥品不良反應信息的能力；提高數(shù)據(jù)利用能力及分析能力，進一步發(fā)現(xiàn)潛在的藥品安全性信息數(shù)據(jù)；加強上市后安全性研究，對藥品不良反應數(shù)據(jù)進行回顧性分析評價，加強分析評價結果的運用，將評價結果轉(zhuǎn)化為風險管理措施。持有人根據(jù)這些建議可以一并進行整改，不斷完善藥品不良反應報告和監(jiān)測體系，但不需要提交整改計劃和整改報告。

3 主要問題分析

3.1 組織機構和人員管理方面

在接受檢查的51 家持有人中，有4 家持有人未成立藥品安全委員會，16 家成立了藥品安全委員會但未運行，無相關會議記錄，未建立重大安全問題處理機制，處理突發(fā)事件能力有待提高；絕大多數(shù)持有人的藥品不良反應監(jiān)測從業(yè)人員缺少醫(yī)學、統(tǒng)計學等專業(yè)背景；大部分持有人都制定了培訓計劃，但培訓內(nèi)容單一，參與培訓的人員不能涵蓋所有監(jiān)測工作相關人員，不能滿足實際工作需求。50 家持有人成立了獨立的藥品不良反應監(jiān)測機構；49 家持有人設有專職人員負責藥品不良反應監(jiān)測工作，其中有20 名以上工作人員的持有人有1 家，10～20 名的3 家，6～8 名的5 家，5 名的3 家，4名的1 家，3 名的3 家，2 名的17 家，1 名的16 家。

3.2 體系文件方面

工作制度不夠完善，部分程序文件缺失，普遍未建立明確的工作考核機制，缺少必要的約束力；制度文件更新不及時，分類不清晰，或未與實際工作相結合，缺乏可操作性；持有人建立了質(zhì)量管理體系的內(nèi)審和外審工作規(guī)程，但大多數(shù)未按照規(guī)程開展工作。

3.3 報告管理與分析評價能力

51 家持有人中，有18 家未主動上報藥品不良反應報告，其余持有人主動上報數(shù)量也相對較少，持有人基本上能按要求處理死亡病例、提交藥品定期安全性更新報告，但對藥品不良反應監(jiān)測報告分析評價能力整體偏低。主要存在的問題如下：持有人主動收集上報藥品不良反應報告的能力有待提高，報告收集渠道少；工作人員藥品不良反應監(jiān)測專業(yè)知識欠缺，對藥品不良反應認識存在偏差，工作不夠深入；對藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析利用能力不足，有的僅是對數(shù)據(jù)進行簡單的羅列匯總，未結合生產(chǎn)、銷售、文獻等進行深入分析；雖然建立了分析評價工作機制，但不能從分析評價中發(fā)現(xiàn)風險信號，缺少對分析結果的利用，監(jiān)測工作人員對風險理解認識不到位，對數(shù)據(jù)的分析及風險信號挖掘能力有待提高；大部分持有人只進行了年度、季度匯總分析，普遍未對產(chǎn)品進行全面綜合的風險獲益評估，未制定風險管理計劃；有4 家持有人開展了重點監(jiān)測，其余均未開展該項工作；撰寫的報告未在相關部門之間流轉(zhuǎn)共享，利用度低。

2002 年，世界衛(wèi)生組織（WHO）將藥物警戒定義為：發(fā)現(xiàn)、評估、理解和防范與藥物有關的不良作用或其他任何可能與藥物相關安全性問題的科學活動。

4 討論

4.1 充分把握藥物警戒工作的重點

從藥品不良反應報告和監(jiān)測到藥物警戒，不僅僅是名詞的簡單轉(zhuǎn)換，更多體現(xiàn)在理念和方法上的轉(zhuǎn)變。藥物警戒更加注重風險管理、更加強化風險控制、更加強調(diào)主動性等，藥物警戒活動的關鍵和重點應當是藥品風險管理[2]。這意味著持有人不僅要開展不良反應的報告和監(jiān)測，還要認真做好藥物警戒負責人、委托、信息化、主文件、藥物警戒計劃、藥品不良反應聚集性事件監(jiān)測處置等新要求。此外，還需對藥品的風險進行管理，即包括風險信號的檢測、對已識別風險的評估、風險控制、風險溝通、開展上市后安全性研究等[6]。從目前的藥品不良反應報告和監(jiān)測檢查情況來看，持有人藥物警戒體系的機構、人員、體系等方面都有了進一步的提升，但是對于風險識別、評估和控制等考驗持有人能力方面，還有待加強。因此，對于持有人，藥物警戒已不僅是收集和報告不良反應，而是要進行更高層次的藥品安全管理活動。是否建立并實施有效的風險管理制度將是監(jiān)管部門監(jiān)督檢查的重點，也是努力提升的方向[2]。

4.2 加強法規(guī)宣貫及配套指南發(fā)布

2002 年， 世界衛(wèi)生組織（WHO）將藥物警戒定義為：發(fā)現(xiàn)、評估、理解和防范與藥物有關的不良作用或其他任何可能與藥物相關安全性問題的科學活動[7]。隨著公眾對于生命健康和用藥安全的日益關注，各國政府都高度關注藥物警戒體系的健全和完善[8]，歐盟和美國等發(fā)達國家或地區(qū)的藥物警戒法規(guī)和制度體系持續(xù)改革和更新。我國從2011 年頒布實施《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》[9]，強化藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品不良反應報告和監(jiān)測工作中的責任與作用，到2019 年新修訂的《藥品管理法》提出建立藥物警戒制度，從立法上引入藥物警戒的概念，對持有人提出更高要求。2021 年頒布的GVP制定了持有人開展藥物警戒活動的主要內(nèi)容，國家藥品不良反應監(jiān)測中心也相繼制定發(fā)布了《藥物警戒委托協(xié)議撰寫指導原則（試行）》《藥物警戒體系主文件撰寫指南》等相關配套指南文件，為持有人履行藥物警戒法律責任提供了具體的指導，對我國全面推進藥物警戒制度有著重大意義和深遠影響。各級藥品監(jiān)管部門、藥品不良反應監(jiān)測機構要強化對監(jiān)管監(jiān)測人員、持有人等培訓，及時準確掌握、消化吸收法規(guī)文件要求。GVP 在我國剛剛誕生，藥物警戒相關工作要求充分借鑒了歐盟等發(fā)達國家或地區(qū)的經(jīng)驗做法，參考了國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（ICH）相關的技術要求，也充分結合了我國持有人現(xiàn)狀、藥物警戒工作水平等因素。我國藥物警戒制度還處于起步不斷完善的階段，需要逐步制定相關指導原則，為持有人提供更加細化的指導[2]。一些中小規(guī)模持有人在落實GVP 的過程中，可能會遇到更多的困難或阻力，這也意味著需要政府部門加大政策引導和法規(guī)宣貫力度，并加快發(fā)布配套指南[10]。

4.3 規(guī)范藥物警戒檢查

通過歷年檢查及整改情況發(fā)現(xiàn)，接受檢查的持有人對藥物警戒工作的重要性認識普遍提高，開展相關工作的積極性明顯高于未接受檢查的持有人，通過檢查整改，持有人的監(jiān)測能力得到提升，反映出檢查對持有人開展藥物警戒工作具有良好的推動作用。2022 年4 月國家藥監(jiān)局發(fā)布的《指導原則》，用以指導藥品監(jiān)管部門開展藥物警戒檢查工作，突出風險管理、強化風險控制，其內(nèi)容涵蓋檢查重點考慮因素、檢查方式、檢查要點等，對缺陷風險等級及評定標準作出明確規(guī)定[11]。《指導原則》的發(fā)布對于監(jiān)管部門和持有人是機遇同時也是挑戰(zhàn)。一方面，檢查的具體實施部門還有待明確。例如，山東省藥物警戒檢查具體由山東省藥品不良反應監(jiān)測中心實施，如何與藥品日常監(jiān)督檢查融合、落實山東省藥監(jiān)局區(qū)域檢查市級藥品監(jiān)管部門藥物警戒檢查責任，還需要進一步研究。另一方面，檢查標準的準確把握和檢查結論的評估等，也給檢查員提出了新的要求。2022 年4 月，山東省首次以《指導原則》為依據(jù)開展了線上遠程藥物警戒檢查，檢查中發(fā)現(xiàn)對于各項條款的把握及理解尚有偏差，因此以《指導原則》為依托進一步規(guī)范藥物警戒檢查的各個環(huán)節(jié)尤為重要。

4.4 加強檢查員隊伍建設

藥物警戒檢查員隊伍是藥物警戒檢查工作的主體，是直接面對持有人開展工作的檢查一線人員，有組織有系統(tǒng)的檢查員隊伍首先能夠通過現(xiàn)場檢查指導，真正起到督促幫扶持有人的作用，從而進一步推動藥物警戒工作的全面有效開展。目前，山東省的藥物警戒檢查員還處在臨時調(diào)配階段，檢查員的培養(yǎng)還需要系統(tǒng)化、專業(yè)化、常態(tài)化，要逐步培養(yǎng)和建立起專業(yè)的藥物警戒檢查員隊伍，重點培養(yǎng)藥物警戒檢查組長隊伍，進一步提升藥物警戒檢查質(zhì)量，促進藥物警戒檢查工作的規(guī)范和可持續(xù)開展[5]。

4.5 加強檢查后處置

任何藥品檢查都需要由相應的檢查后處置措施作為支撐，才能夠有效發(fā)揮檢查的作用。查而不罰、查而不處置，就難以保證藥物警戒檢查的壓力傳導。2022年，山東省藥監(jiān)局根據(jù)藥品不良反應報告和監(jiān)測檢查結果，探索性地對4 家持有人進行了約談，取得很好效果。按照《指導原則》要求，藥物警戒檢查后處置應當參照《藥品檢查管理辦法（試行）》規(guī)定執(zhí)行，這是與藥品不良反應報告和監(jiān)測檢查后處置明顯的不同點。目前，山東省藥物警戒檢查后處置相關措施和制度正在研究當中，是完全按照《藥品檢查管理辦法（試行）》執(zhí)行，還是充分考慮藥物警戒工作實際建立特殊的藥物警戒檢查后處置要求，仍有待深入討論研究，需要在實踐中不斷豐富完善。