賈牧原，李澤*，劉羽陽，劉嘉霖，鄭曉缺，白云娟，陳凌

0 引言

家族性腦腫瘤疾病具有患病率低、臨床癥狀隱匿復(fù)雜和確診困難的特點，患者在接診初期常常被誤診為散發(fā)性腦腫瘤，如何高效地通過多學(xué)科診療進行診斷是臨床一線醫(yī)生亟需學(xué)習(xí)的內(nèi)容。本文總結(jié)常見家族性腦腫瘤疾病的顱內(nèi)、顱外臨床表現(xiàn)，通過思維導(dǎo)圖的方式使讀者們更加快速地形成診斷思路，結(jié)合相關(guān)研究進展闡述了各類家族性腫瘤疾病的管理辦法并構(gòu)建了相對應(yīng)的多學(xué)科診療團隊方案的思維導(dǎo)圖。

1 家族性腦腫瘤概述

1.1 Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis type 1,NF1）是由17q11.2的NF1基因致病變異所致，其標志性特征為多發(fā)咖啡色牛奶斑和神經(jīng)纖維瘤。NF1患者的平均壽命為54.4歲[1]。NF1的經(jīng)典發(fā)病順序從咖啡牛奶斑、腋窩和腹股溝雀斑、Lisch結(jié)節(jié)（鞏膜錯構(gòu)瘤）神經(jīng)纖維瘤、骨發(fā)育不良癥狀至視路膠質(zhì)瘤（optic pathway glioma,OPG）[2]。其中咖啡牛奶斑為早發(fā)癥狀，多見于1歲新生兒并且約有95%的NF1成年患者存在牛奶斑。NF1主要診斷方式為特征性臨床診斷加基因檢測，基因檢測可用于證實有疑問病例的診斷，并幫助指導(dǎo)家族成員篩查。

1.2 Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤病

Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis type 2,NF2）是一種致病基因為NF2的多發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤綜合征。患者常發(fā)病于20歲左右[3]。兒童期患者常出現(xiàn)眼球活動受限、無力、疼痛、視力下降，皮膚腫瘤或癲癇等癥狀。成年患者最常見的主訴癥狀是聽力障礙和耳鳴。NF2最常見臨床癥狀包括神經(jīng)系統(tǒng)病變、眼部病變、皮膚病變[4]。NF2診斷依靠詳盡的臨床和家族病史、仔細的皮膚和眼部檢查以及顱脊軸MRI檢查。對于家族史陽性（包括識別出了NF2突變）的患者，需要進行分子檢測發(fā)現(xiàn)是否存在突變。

1.3 施萬細胞瘤病

施萬細胞瘤病又稱神經(jīng)鞘瘤病，是第3種神經(jīng)纖維瘤病，以多發(fā)性神經(jīng)鞘瘤為特征，與NF2區(qū)別點在于不伴雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤。在分子水平上，施萬細胞瘤病常見于抑癌基因SMARCB1和LZTR1失活并且在SMARCB1突變陽性時常合并其他基因突變，其中包括NF2失活突變和22號染色體的全部或部分長臂丟失[5]。慢性疼痛是患者最常見的主訴癥狀，通常疼痛與腫瘤的大小以及位置不相關(guān)，患者幾乎均存在一個或多個周圍神經(jīng)鞘瘤，常見于上下肢，其中大約75%的患者存在脊神經(jīng)鞘瘤，而腰椎節(jié)段最易受累[6]。除此之外，施萬細胞瘤病患者發(fā)生其他惡性腫瘤風(fēng)險可能增加，在SMARCB1基因突變情況下，同時存在兒童橫紋肌樣瘤、黑色素瘤[6]、膠質(zhì)母細胞瘤[7]、惡性周圍神經(jīng)鞘膜腫瘤[6]等病例均有報道。

1.4 Li-Fraumeni綜合征

Li-Fraumeni綜合征（Li-Fraumeni syndrome,LFS）是一種由抑癌基因p53基因（TP53）種系異常引起的一種腫瘤易感綜合征。LFS常見腦腫瘤、乳腺癌、肉瘤、腎上腺皮質(zhì)癌等。流行病學(xué)調(diào)查中，約80%患者可見多系統(tǒng)惡性腫瘤，在兒童和男性成年患者中，常見骨肉瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、中樞性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（高級別膠質(zhì)瘤、脈絡(luò)叢癌和髓母細胞瘤）以及軟組織肉瘤[8]。在成年患者中，絕經(jīng)前的年輕女性患者罹患乳腺癌的風(fēng)險較高，且該類患者更易出現(xiàn)人類表皮生長因子受體2（HER2）擴增[9]。

1.5 結(jié)節(jié)性硬化病

結(jié)節(jié)性硬化?。╰uberous sclerosis complex,TSC）由TSC1和TSC2兩種獨立基因突變引起。TSC常以多系統(tǒng)、多器官、多種良性腫瘤為特征，多累及腦、心臟、皮膚、眼、腎臟、肺和肝臟。TSC患者通?；加幸惶幓蚨嗵幪卣餍缘钠つw病變，常見的皮膚病變有色素脫失斑、血管纖維瘤、鯊魚皮樣斑、纖維斑塊[10]。TSC患者早期癥狀為癲癇、認知缺陷和學(xué)習(xí)障礙，兒童患者常以孤獨癥就診[11]。TSC診斷多依靠臨床診斷和基因診斷，患者基因檢測中TSC1和TSC2的突變均支持診斷。

1.6 林奇綜合征

林奇綜合征（Lynch syndrome）是由于少數(shù)DNA錯配修復(fù)基因（MMR）種系突變所造成，或由于ERCAM基因缺失導(dǎo)致MSH2表達缺失引起。Lynch綜合征遺傳異質(zhì)性較高，多種基因突變可導(dǎo)致疾病發(fā)生。Lynch綜合征最常見于遺傳性結(jié)腸癌（CRC），其中20%罹患CRC的患者具有至少一名一級親屬患CRC，其次Lynch患者罹患其他系統(tǒng)惡性腫瘤也多見，包括子宮內(nèi)膜癌、腦膠質(zhì)瘤、卵巢癌、胃癌、小腸癌、膽管癌、皮膚癌等[12]。

1.7 VHL綜合征

VHL綜合征（von Hippel-Lindau,VHL）綜合征是與VHL基因變異有關(guān)，VHL基因產(chǎn)物為腫瘤抑制蛋白，具有許多重要細胞功能[13]。VHL綜合征多表現(xiàn)為各系統(tǒng)內(nèi)多種良、惡性腫瘤。VHL綜合征在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見病變是血管母細胞瘤，在患病群體中常累及約80%的患者，初次臨床癥狀也多見與小腦共濟失調(diào)和視網(wǎng)膜功能障礙[14]。

1.8 努南綜合征

努南綜合征（Noonan syndrome）是一種常見的常染色體顯性遺傳病，由Ras-MAPK通路中的多個基因引起，其中PTPN11被認為是Noonan綜合征最主要的候選基因，Noonan綜合征的發(fā)病率為1/1000～1/2500。在新生兒及兒童中，心面部的特征多為首發(fā)臨床癥狀[15]，家族性腦腫瘤類型及其特征，見表1。

表1 家族性腦腫瘤概述Table 1 Overview of familial brain tumors

2 家族性腦腫瘤顱內(nèi)病變

在NF1中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤常見于神經(jīng)纖維瘤和視路膠質(zhì)瘤（optic pathway glioma,OPG），其中視路膠質(zhì)瘤常在患者3歲左右出現(xiàn)[2]。在NF1患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤OPG約占60%，其余視路外膠質(zhì)瘤常發(fā)生于腦干。OPG常為低級別毛細胞型星形細胞瘤，可出現(xiàn)在視神經(jīng)通路至視放射任意位置，其中視交叉及眼眶內(nèi)最常見。在NF2中，顱內(nèi)病變常見前庭神經(jīng)鞘瘤、腦膜瘤、室管膜瘤，并且NF2中前庭神經(jīng)鞘瘤常為雙側(cè)，并出現(xiàn)耳鳴、聽力喪失。約有50%的NF2患者患有腦膜瘤，其特征以多發(fā)性腦膜瘤多見，其次NF2合并腦膜瘤常為非典型或間變型。在施萬細胞瘤病中，顱內(nèi)病變常見多發(fā)性神經(jīng)鞘瘤、腦膜瘤和高級別膠質(zhì)瘤。約5%患者出現(xiàn)腦膜瘤和高級別膠質(zhì)瘤，并有研究表明，LZTR-1基因的突變可促進高級別膠質(zhì)瘤生長[18]。在LFS中，顱內(nèi)病變常見高級別膠質(zhì)瘤和髓母細胞瘤[19]。在TSC中，最具有特征的顱內(nèi)病變是室管膜下巨細胞瘤，患病率為5%～20%，患者診斷年齡常在10～30歲[20]。在Lynch綜合征中，多見膠質(zhì)母細胞瘤、星形細胞瘤和少突膠質(zhì)細胞瘤[21]。在Noonan綜合征中，顱內(nèi)病變常見膠質(zhì)母細胞瘤、間變星形細胞瘤、髓母細胞瘤、松果體母細胞瘤[22-23]。在VHL中，顱內(nèi)腫瘤常見血管母細胞瘤，通常發(fā)生在小腦、腦干、脊髓或視網(wǎng)膜，也有少數(shù)出現(xiàn)在幕上位置，平均被診斷年齡為29歲[14]。上述介紹的家族性腦腫瘤顱內(nèi)病變均為臨床常見病變，見表2，這對于年輕的神經(jīng)外科醫(yī)生來說，進一步豐富了診斷思路并拓寬了診斷眼界。如何高效地識別、診斷和組建MDT團隊也是當(dāng)今神經(jīng)外科醫(yī)生需要學(xué)習(xí)的內(nèi)容。

表2 家族性腦腫瘤顱內(nèi)病變Table 2 Familial brain tumor intracranial lesions

3 家族性腦腫瘤顱外病變

在NF1中，顱外病變特征與首發(fā)癥狀年齡有關(guān)。0～2歲：常見咖啡牛奶斑、蝶骨翼發(fā)育不良、假關(guān)節(jié)病；2～6歲：常見腋窩雀斑、Lisch結(jié)節(jié)；6～10歲：常見脊柱側(cè)彎、橫紋肌肉瘤[24]；青春期和成年：常見高血壓病、乳腺癌、嗜鉻細胞瘤等，并且因NF1基因患乳腺癌的惡性程度較大[25]。NF2中，顱外病變多見于眼部表現(xiàn)和皮膚表現(xiàn)。眼部癥狀多由于白內(nèi)障、視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤、視神經(jīng)腦膜瘤所導(dǎo)致的視力障礙。70%的NF2患者出現(xiàn)皮膚癥狀，常表現(xiàn)為斑塊樣、皮下結(jié)節(jié)[26]。20%～30%的施萬細胞瘤患者出現(xiàn)皮下神經(jīng)鞘瘤，數(shù)量通常不低于5個，觸診時皮膚可在腫塊上自由滑動[27]。LFS患者中，絕經(jīng)前女性常見乳腺癌，男性患者多見軟組織肉瘤和骨肉瘤，橫紋肌肉瘤多見5歲以下兒童，其次腎上腺皮質(zhì)腺癌無論兒童和成年人都可見[9]。TSC患者中，81%～95%的患者存在特征性皮膚病包括葉狀白斑、血管纖維瘤、鯊革樣斑、前額特征性棕色纖維塊、指（趾）甲纖維瘤。其中前額特征性棕色纖維塊可用于診斷新生兒TSC，甲周和甲下的纖維瘤可能出現(xiàn)于青春期[28]。TSC可出現(xiàn)心臟橫紋肌瘤、腎臟血管平滑肌脂肪瘤、肺部淋巴管平滑肌瘤病、視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤。腎臟血管平滑肌脂肪瘤進行性增大可影響腎功能，其病灶越大出血風(fēng)險越高[29]。肺部淋巴管平滑肌瘤病在妊娠期可惡化致肺功能嚴重受限[30]。10%～47%Lynch綜合征的患者患有CRC且卵巢癌、胃癌、小腸癌、腎盂輸尿管癌的發(fā)病風(fēng)險增加[31]。努南綜合征患者顱外病變有先天性心臟病、身材矮小、頸部寬闊和蹼狀、胸骨畸形、不同程度的發(fā)育遲緩、隱睪、出血傾向增加以及隨年齡增長而演變的特征性面部特征[23]。通過學(xué)習(xí)、掌握常見的家族性腦腫瘤顱外病變臨床表現(xiàn)聯(lián)系常見顱內(nèi)病變構(gòu)成一套完整的診斷思路尤為重要，可以針對性地進行MDT團隊組建，有效地提高MDT診療效率和用人成本。

4 家族性腦腫瘤多學(xué)科診斷思路

思維導(dǎo)圖可以快速地利用圖形形成一個思維路徑，本文結(jié)合各類家族性腦腫瘤的顱內(nèi)顱外臨床癥狀和診斷標準構(gòu)建了一個診斷思路的思維導(dǎo)圖，見圖1，可以使大家高效地診斷家族性腫瘤。

4.1 NF1多學(xué)科管理

NF1患者管理主要分為產(chǎn)前診斷和檢測、治療并發(fā)癥。作為一種常染色體顯性遺傳病，NF1是完全外顯的疾病，沒有無癥狀攜帶者。那么患兒罹患Ⅰ型全身性神經(jīng)纖維瘤病的風(fēng)險為50%。當(dāng)準父母中確診了致病性NF1突變，需進行產(chǎn)前和植入前基因檢測[32]。針對NF1的治療目標是及早發(fā)現(xiàn)和治療并發(fā)癥。其中NF1的常見并發(fā)癥有腦腫瘤、周圍神經(jīng)鞘瘤、骨骼異常、行為缺陷、嗜鉻細胞瘤、白血病、胃腸道間質(zhì)瘤。腦腫瘤常見毛細星形膠質(zhì)細胞瘤和視路膠質(zhì)瘤，毛細星形膠質(zhì)細胞瘤提倡盡早手術(shù)切除治療。一旦確診為OPG，應(yīng)進行連續(xù)的頭顱MRI和眼科檢查，通常在第1年每3個月進行1次，以評估腫瘤進展。最近，視路膠質(zhì)瘤治療重點已經(jīng)轉(zhuǎn)向保護視力，當(dāng)出現(xiàn)視力惡化時，提倡使用化療（卡鉑和長春新堿）[33]，需要注意的是放射治療不適用于與NF1相關(guān)的視路膠質(zhì)瘤，因為會增加發(fā)生血管病變和繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險[34]。與NF1相關(guān)的周圍神經(jīng)纖維瘤患者常見主訴有：瘙癢、刺痛、疼痛、觸痛、出血和美容問題，在大多數(shù)神經(jīng)纖維瘤病?？圃\所，周圍神經(jīng)纖維瘤的治療手段包括手術(shù)切除、小病變的激光消融、電化、潤膚劑（保濕劑）、偽裝化妝和心理支持[35]。

4.2 NF2多學(xué)科管理

NF2患者需組建MDT團隊診治可能發(fā)生的多種并發(fā)癥。MDT團隊?wèi)?yīng)至少包含神經(jīng)外科、耳鼻喉科、放射科、神經(jīng)內(nèi)科、?？谱o士和遺傳學(xué)醫(yī)生[36]。對于已確診患者隨訪應(yīng)包括每年1次病史采集和體格檢查，其中包括聽力、眼科和皮膚檢查。每年1次顱腦MRI檢查并且應(yīng)包括經(jīng)內(nèi)耳道的高分辨率增強成像。從10歲起開始每24～36個月1次脊柱MRI。若家族存在NF2先證者，有必要針對有風(fēng)險的家族進行篩查和產(chǎn)前診斷。NF2患者最主要的并發(fā)癥有前庭神經(jīng)鞘瘤和腦脊髓膜瘤，治療NF2個體前庭神經(jīng)鞘瘤主要目的在于保留功能和維持生活質(zhì)量。雖然貝伐珠單抗治療特定病例有用，但是手術(shù)治療仍為其主要的治療手段。有回顧性病例系列研究和少量前瞻性單組研究支持貝伐珠單抗對NF2進展性前庭神經(jīng)鞘瘤的療效，可以誘導(dǎo)腫瘤縮小和聽力改善，手術(shù)前使用貝伐珠單抗已作為一線藥物治療。對于NF2個體出現(xiàn)危及功能的快速生長性的腦脊髓膜瘤，應(yīng)盡可能手術(shù)治療。放療被用于手術(shù)不能觸及病灶或只能次全切的病灶[37]。

4.3 施萬細胞瘤病多學(xué)科管理

施萬細胞瘤病作為常染色顯性遺傳病，對于存在SAMRCB1或LZTR1種系突變的患者，遺傳給下一代的風(fēng)險為50%。如果家族中發(fā)現(xiàn)有基因突變，可通過全身MRI或者基因檢測對無癥狀的家族成員進行篩查。建議施萬細胞瘤病患者分別從10歲和15歲開始每2～3年復(fù)查1次腦和脊柱MRI[36]。疼痛是施萬細胞瘤病最常見的癥狀，通常使用加巴噴丁或普瑞巴林結(jié)合短效阿片類藥物或非甾體抗炎藥控制爆發(fā)性疼痛。一般而言手術(shù)切除神經(jīng)鞘瘤是患者最后手段，但應(yīng)注意手術(shù)指征的把握。

4.4 Li-Fraumeni綜合征多學(xué)科管理

Li-Fraumeni綜合征多學(xué)科管理主要包括：家族基因檢測篩查、癌癥監(jiān)測策略和腫瘤處理。對于已確診TP53突變個體的家族可考慮進行易感性檢測，對于風(fēng)險妊娠需進行產(chǎn)前診斷。Li-Fraumeni綜合征常見多器官惡性腫瘤，所以盡早進行癌癥監(jiān)測可有效延長患者生存期。監(jiān)測主要包括1年1次體格檢查（皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)查體）；18～20歲的女性患者應(yīng)每月1次乳房自檢；1年2次醫(yī)務(wù)人員臨床檢查和1年1次的影像學(xué)檢查；25歲以上患者應(yīng)接受2～5年1次腸鏡檢查；AACR指南推薦每年1次全身MRI檢測并發(fā)癥的出現(xiàn)。TP53突變患者腫瘤與非TP53突變腫瘤患者治療方案一致。確診TP53突變的乳腺癌患者提倡乳房切除術(shù)而非乳房腫瘤切除術(shù)加術(shù)后放療。有研究表明，放療可誘發(fā)女性患者乳腺癌復(fù)發(fā)和腫瘤發(fā)生風(fēng)險[38]。

4.5 Lynch綜合征多學(xué)科管理

Lynch綜合多學(xué)科管理主要包括個體基因診斷、癌癥監(jiān)測、家族基因篩查咨詢、并發(fā)癥的處理。對于所有新診斷為CRC（遺傳學(xué)非息肉性結(jié)直腸癌）患者且年齡低于70歲、60歲前發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的患者和家族中兩代患有CRC的個體都應(yīng)及時進行基因篩查。對于患有Lynch綜合征的健康個體進行頻繁和早期的結(jié)腸鏡檢查可以顯著降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率、結(jié)直腸癌相關(guān)死亡率和總死亡率。ASCO指南指出開始結(jié)腸鏡篩查的最佳年齡是20～25歲。女性患者應(yīng)盡早開始經(jīng)陰道超聲檢查、子宮內(nèi)膜活檢和癌抗原125（CA125）腫瘤標志物檢測[39]。大多數(shù)指南目前建議在生育結(jié)束或40歲出頭時考慮降低風(fēng)險的子宮切除術(shù)和輸卵管卵巢切除術(shù)，并考慮在30～35歲時每年進行1次經(jīng)陰道超聲和子宮內(nèi)膜活檢直到降低風(fēng)險的手術(shù)[40]。

4.6 結(jié)節(jié)性硬化病多學(xué)科管理

TSC病多學(xué)科管理主要包括家族基因檢測篩查、腫瘤監(jiān)測和對癥處理。TSC患者多數(shù)被診斷為兒童期，由于TSC臨床特征多樣，時常出現(xiàn)無家族史的患兒，所以其父母也應(yīng)進行基因篩查。即使父母智力正常且無發(fā)作癲癇史也不能排除診斷，并且其父母應(yīng)接受全面的皮膚檢查（Wood燈下）、眼科檢查、顱腦MRI和腹部MRI（評估潛在的腎血管平滑肌脂肪瘤或腎囊腫）。如果家族中已有一名TSC患者，對于其家族準父母都應(yīng)進行胚胎植入前或產(chǎn)前基因診斷。TSC的腫瘤監(jiān)測如下：在TSC患者25歲前應(yīng)每1～3年進行1次腦部影像學(xué)檢查，用來監(jiān)測室管膜下巨細胞瘤；嬰兒期、學(xué)齡期、青春期和成年早期都應(yīng)進行TSC相關(guān)的神經(jīng)精神障礙評估[28]；每年進行1次全面的皮膚檢查并進行患者防曬教育（由于色素減退斑更易受到紫外線損傷，可能誘導(dǎo)血管纖維瘤惡化[41]）；每3～6個月進行1次牙科檢查（監(jiān)測齲齒和口腔纖維瘤）；每1～3年檢查1次腹部MRI和腎功能檢測；若產(chǎn)前診斷存在橫紋肌腺瘤的患兒每1～3年進行1次心臟超聲和心電圖；每年進行完整的眼科檢查，包括散瞳眼底檢查。TSC治療中最常見的是控制癲癇發(fā)作，提倡促皮質(zhì)素作為TSC合并嬰兒癲癇發(fā)作的首選治療，奧卡西平推薦單純性部分癲癇發(fā)作者使用[42]。上述抗癲癇治療無效時可進行依維莫司輔助治療和癲癇手術(shù)。TSC合并室管膜下巨細胞星形細胞瘤提倡盡早手術(shù)治療[43]，合并損容性皮膚病變可接受激光治療以及外用mTOR抑制劑改善，合并認知行為問題時應(yīng)及時就診心理科進行個體干預(yù)教育計劃。

4.7 VHL綜合征多學(xué)科管理

VHL綜合征多學(xué)科管理包括家族基因檢測篩查、腫瘤監(jiān)測和對癥處理。VHL綜合征作為一種常染色體顯性遺傳病，受累者有50%可能遺傳給每個后代，所以其三級家屬都應(yīng)進行基因檢測以明確家族史。腫瘤監(jiān)測方案如下：0～4歲患者應(yīng)進行眼科、神經(jīng)科查體和每年檢測血漿游離甲氧基腎上腺素水平；5～10歲在上述基礎(chǔ)增加腹部超聲檢查和腦脊髓MRI，若出現(xiàn)聽力下降、耳鳴、反復(fù)耳部感染史應(yīng)每年進行耳聽檢查；10歲以上在上述基礎(chǔ)增加每年1次腹部MRI評估腎臟、腎上腺和胰臟[44]。妊娠患者應(yīng)在妊娠早中晚期均進行針對嗜鉻細胞瘤檢查，值得注意的是在妊娠第4個月明確顱腦脊髓情況，若存在病變則考慮行引產(chǎn)術(shù)[45]。血管母細胞瘤是VHL綜合征最常見的病變，60%～84%的VHL綜合征患者患有血管母細胞瘤，一項關(guān)于VHL的血管母細胞瘤回顧研究提示血管母細胞瘤具有不可預(yù)測性，強調(diào)了持續(xù)監(jiān)測的必要性。在患者密切隨訪中，手術(shù)指征是出現(xiàn)神經(jīng)功能影響或病灶加速生長，以此避免手術(shù)治療相關(guān)并發(fā)癥。不易切除的病灶可選用立體定向放射治療[46]。VHL合并視網(wǎng)膜毛細血管血管母細胞瘤患者以保護視力治療為主，提倡激光光凝術(shù)和冷凍療法，有效率可達70%以上[47]。VHL合并腎囊腫或透明細胞癌與非VHL綜合征合并的處理辦法相同。對于已出現(xiàn)癥狀的嗜鉻細胞瘤首選治療辦法是術(shù)前應(yīng)用α-腎上腺素阻滯劑后手術(shù)切除腫瘤[48]。

4.8 努南綜合征多學(xué)科管理

大多數(shù)患有Noonan綜合征的成年人智力和身體能力是正常的，但有些人可能需要多學(xué)科評估和定期隨訪。大多數(shù)病例是散發(fā)的。在家族性病例中，常染色體顯性遺傳被證實。如果父母受到影響，受影響者的兄弟姐妹發(fā)生Noonan綜合征的風(fēng)險為50%，但如果父母不受影響，則低于1%。傳染給受影響個體的后代的風(fēng)險為50%。已知突變的家族性病例可提供植入前遺傳學(xué)診斷[23]。努南綜合征需要多系統(tǒng)多學(xué)科的聯(lián)合管理，管理兒童努南綜合征的關(guān)鍵方面是心血管監(jiān)測和先天性心臟病的治療，在青春期前需要進行生長激素和雌激素治療以用于性發(fā)育和骨生長。生育能力和性發(fā)育通常是成年努南綜合征患者需要管理的主要問題，孕前咨詢和心臟超聲心動圖或磁共振成像（MRI）是備孕前必不可少的檢查，除此之外還需要進行致動脈粥樣硬化心血管危險因素（如高血壓、糖尿病、高脂血癥）的管理[49]。

5 總結(jié)與展望

家族性腦腫瘤患者常有頭痛、耳鳴或局灶神經(jīng)障礙等癥狀，神經(jīng)外科醫(yī)生常作為首要出診醫(yī)師，但由于各類綜合征繁雜的臨床癥狀且發(fā)病率偏低，常在臨床上出現(xiàn)誤診的情況。本綜述總結(jié)了幾類常見的綜合征，并使用思維導(dǎo)圖的方式協(xié)助讀者進行臨床診斷思維構(gòu)建。如何高效地識別和組建MDT團隊進行診療和管理是當(dāng)今臨床醫(yī)生重中之重。家族性腦腫瘤疾病主要治療思路在于早預(yù)防、早診斷、早治療，家族基因篩查和產(chǎn)前基因篩查均必不可少。目前對于家族性腦腫瘤疾病診療有以下待解決的問題：有效的治療手段仍然有限、全組學(xué)基因測序費用較高、患者依從性不佳。未來可繼續(xù)深入研究致病機制并重視MDT團隊診療的優(yōu)越性，最重要的是如何建立MDT團隊與患者之間長期隨訪方式。