近日在《自然》子刊發(fā)表的一項(xiàng)研究中,我國(guó)學(xué)者通過對(duì)大腸桿菌進(jìn)行基因工程改造,設(shè)計(jì)了一種細(xì)菌衍生的口服類腫瘤疫苗,該疫苗在小鼠多種癌癥模型中顯示出抗腫瘤療效。
相比于注射類疫苗,口服類疫苗激活的免疫反應(yīng)程度可能更強(qiáng),可以激活黏膜免疫,刺激機(jī)體產(chǎn)生特殊的抗體IgA,而且普及接種速度更快,人依從性更高,也不需專業(yè)接種,社會(huì)資源消耗低。但是,口服類疫苗研發(fā)主要有兩大挑戰(zhàn):一是疫苗需要克服復(fù)雜的消化道環(huán)境。二是疫苗需要通過腸道上皮屏障,激活分布在上皮屏障之下的免疫細(xì)胞。
研究團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人之一、中國(guó)科學(xué)院國(guó)家納米科學(xué)中心研究員聶廣軍,研究團(tuán)隊(duì)將大腸桿菌進(jìn)行了基因改造,在腸道內(nèi)自己產(chǎn)生并分泌一種帶有腫瘤抗原的囊泡——細(xì)菌外膜囊泡(OMV),把載有的腫瘤抗原帶到腸道上皮屏障下的免疫細(xì)胞附近,從而傳遞給免疫系統(tǒng),激活體內(nèi)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)把這種設(shè)計(jì)在體內(nèi)自主工作的大腸桿菌稱為“細(xì)菌機(jī)器人”,它是口服類腫瘤疫苗的核心組成,能在腸道內(nèi)不斷產(chǎn)生帶有腫瘤抗原的OMV。這一方面會(huì)引起機(jī)體免疫反應(yīng)抵御腫瘤,但另一方面,不斷的免疫刺激也會(huì)導(dǎo)致免疫耗竭和耐受。
為消除這個(gè)隱患,研究者給腫瘤抗原基因加了一個(gè)“響應(yīng)性開關(guān)”,這樣“細(xì)菌機(jī)器人”只有在阿拉伯糖(一種糖類物質(zhì))存在的情況下,才進(jìn)行腫瘤抗原基因的表達(dá)。在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中,小鼠口服“細(xì)菌機(jī)器人”24小時(shí)后,給小鼠喝一些“糖水”?!安贿^,這些‘細(xì)菌機(jī)器人’在腸道內(nèi)的存活時(shí)間是有限的?!甭檹V軍告訴記者,據(jù)觀察,在口服72小時(shí)后,這些“細(xì)菌機(jī)器人”就會(huì)被排泄掉或被降解掉;此外,沒有阿拉伯糖,“細(xì)菌機(jī)器人”就和腸道內(nèi)的其他共生細(xì)菌一樣。
“從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來看,這種基于‘細(xì)菌機(jī)器人’的口服類腫瘤疫苗沒有明顯副作用。但在人體內(nèi)的劑量控制、個(gè)體耐受程度還需進(jìn)一步驗(yàn)證。”聶廣軍預(yù)測(cè),注射類腫瘤疫苗的臨床應(yīng)用在未來2~5年內(nèi)可以成為現(xiàn)實(shí)。