景正軍，張亞奇，別爽，樊倩妤，陳健

0 引言

甲狀腺癌是近年發(fā)病率增長(zhǎng)最快的實(shí)體惡性腫瘤，我國是發(fā)病率增長(zhǎng)最快的國家之一[1-2]。據(jù)預(yù)測(cè)，未來20年我國甲狀腺癌仍將快速增長(zhǎng)，在2028—2032年間，新發(fā)患者可能超過370萬[1]。超過90%新發(fā)患者為甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer,PTC），尤以微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma,PTMC）為主[1-2]。當(dāng)前國內(nèi)外指南推薦對(duì)大多數(shù)PTC患者首選手術(shù)和術(shù)后促甲狀腺素抑制治療，并對(duì)中高危復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)的患者補(bǔ)充131I治療[3-5]。

雖然PTC預(yù)后總體良好，仍有部分患者經(jīng)規(guī)范化治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，比例可高達(dá)20%～30%[6-8]。與初治患者不同，目前尚缺乏治療復(fù)發(fā)性PTC的最優(yōu)治療方案，現(xiàn)有指南建議行多學(xué)科聯(lián)合診療；同時(shí)，對(duì)于結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)患者，在再次手術(shù)的時(shí)機(jī)、范圍等方面存在一定爭(zhēng)議[3-5]。131I治療是初治中高危患者行全甲狀腺切除術(shù)±淋巴結(jié)清除術(shù)后推薦方式，但在復(fù)發(fā)患者診療中的價(jià)值尚不明確。

1 PTC復(fù)發(fā)的定義和現(xiàn)狀

腫瘤復(fù)發(fā)一般是指在經(jīng)過規(guī)范的根治性治療達(dá)到無病生存狀態(tài)，隨后又通過體檢、影像學(xué)或病理學(xué)等證實(shí)出現(xiàn)新發(fā)病灶，即所謂結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)。PTC復(fù)發(fā)可表現(xiàn)在甲狀腺、頸部淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處其他部位等?，F(xiàn)已知甲狀腺球蛋白（thyroglobulin,Tg）成為用于評(píng)估行甲狀腺全切除術(shù)±術(shù)后131I治療后PTC患者療效和預(yù)示復(fù)發(fā)的敏感生化指標(biāo)[3-5]；因此，與前列腺癌等一樣，根據(jù)Tg水平升高和有無臨床發(fā)現(xiàn)的實(shí)質(zhì)性病灶，可分為“生化復(fù)發(fā)”和“結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)”。而新發(fā)現(xiàn)病灶既可能是既往殘留而未被發(fā)現(xiàn)的病灶，也可能是既往治愈后新發(fā)病灶，雖然2015版美國甲狀腺學(xué)會(huì)（America Thyroid Association,ATA）提出了動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)，仍很難將復(fù)發(fā)與持續(xù)性病變徹底區(qū)分，并可能帶來新的認(rèn)知混亂，在臨床研究中常將復(fù)發(fā)/持續(xù)性病變合并分析。

當(dāng)前認(rèn)為，PTC結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)與性別、不同病理亞型、腫瘤TNM分期、ATA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層、初始治療情況和治療后動(dòng)態(tài)危險(xiǎn)度分層等相關(guān)[3-5]。目前尚缺乏關(guān)于PTC復(fù)發(fā)的確切數(shù)據(jù)，多為區(qū)域性和各治療中心的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。Mazzaferri等[6]統(tǒng)計(jì)了美國兩家醫(yī)療機(jī)構(gòu)20世紀(jì)40到80年代長(zhǎng)達(dá)40年的病例，復(fù)發(fā)率高達(dá)30%，大多在術(shù)后10年內(nèi)復(fù)發(fā)，局部復(fù)發(fā)的常見部位依次為頸部淋巴結(jié)、甲狀腺床、氣管和肌肉等；且復(fù)發(fā)會(huì)導(dǎo)致不良預(yù)后，其中局部復(fù)發(fā)組因病死亡比例達(dá)8%，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組甚至高達(dá)50%，這可能與以往多因出現(xiàn)癥狀或體檢觸及腫塊才被診斷出復(fù)發(fā)有關(guān)。如今多在初始治療后2～5年通過Tg、超聲等檢查早期發(fā)現(xiàn)異常，有隨訪研究發(fā)現(xiàn)[9]，早期通過彩超發(fā)現(xiàn)的可疑淋巴結(jié)復(fù)發(fā)患者預(yù)后良好，超過70%的患者在長(zhǎng)達(dá)3.5年的隨訪期內(nèi)并無明顯進(jìn)展，僅極少數(shù)需要手術(shù)干預(yù)，未見與復(fù)發(fā)相關(guān)的死亡。美國佐治亞州和洛杉磯市的一項(xiàng)問卷調(diào)查結(jié)果顯示[7]，在首次治療后2～4年有高達(dá)10%的患者經(jīng)歷了復(fù)發(fā)（4.1%）或疾病持續(xù)（5.8%）狀態(tài)。泰國一長(zhǎng)達(dá)30余年的回顧性研究發(fā)現(xiàn)[8]，規(guī)范的首次治療后有超過20%的患者被診斷為持續(xù)/復(fù)發(fā)癌，其中生化復(fù)發(fā)為17%，結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)為8.5%；還觀察到合并有橋本氏甲狀腺炎患者預(yù)后較好。我國目前尚無復(fù)發(fā)PTC流行病學(xué)報(bào)道，近期一包含232例復(fù)發(fā)PTC患者的單中心研究顯示[10]，復(fù)發(fā)中位年齡為40歲，復(fù)發(fā)位于甲狀腺床、區(qū)域淋巴結(jié)和兩者均有的比例分別為17.7%、43.1%和39.2%，治療后再次復(fù)發(fā)率達(dá)19.8%。

2 131I在復(fù)發(fā)PTC中的診斷價(jià)值

小劑量的131I（3～5 mCi）診斷性全身顯像（diagnostic whole-body scan,Dx-WBS）可顯像殘余甲狀腺、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移灶的位置、數(shù)量和攝碘能力等，可被用于評(píng)估前期治療療效、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)或指導(dǎo)后續(xù)治療等[3-5]。由于Dx-WBS具有一定的假陰性率，而Tg、高分辨率超聲、CT、MR等檢出率高，現(xiàn)一般不推薦用于常規(guī)隨訪，可在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層、既往確認(rèn)的吸碘病灶、Tg異常而影像學(xué)無異常或評(píng)估131I治療必要性等情況下酌情選用[3-5]。Dx-WBS同時(shí)使用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)（SPECT）或其聯(lián)合CT掃描（SPECT/CT）可提高檢出率、甄別可疑病灶，提供準(zhǔn)確病灶位置和不攝碘病灶的額外信息[4-5]。為避免后續(xù)131I治療出現(xiàn)“頓抑”現(xiàn)象，可改用123I來顯像，其準(zhǔn)確性與小劑量131I相似[5]。此外，124I-正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）或其聯(lián)合CT掃描（PET/CT）等新技術(shù)在診斷精度和測(cè)定靶病灶吸收劑量等方面具有優(yōu)勢(shì)[5]。

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer,DTC）經(jīng)驗(yàn)性131I治療的劑量一般為100～200 mCi，遠(yuǎn)高于Dx-WBS使用的劑量，治療后全身顯像（post-treated whole-body scan,Rx-WBS）可進(jìn)一步提高攝碘病灶的檢出率，幫助提供更準(zhǔn)確的臨床分期信息和指導(dǎo)后續(xù)治療的決策，其與SPECT/CT可進(jìn)一步提高定性和定位診斷準(zhǔn)確性[3-5]。

3 131I在復(fù)發(fā)PTC患者中的治療價(jià)值

臨床復(fù)發(fā)PTC可選擇的治療方法包括積極監(jiān)測(cè)、手術(shù)、131I治療、放射治療、局部消融和全身靶向治療等[3-5]。131I在初治PTC中的治療目的包括“清甲”（清除殘留的甲狀腺）、“清灶”（清除殘留、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶）或“輔助治療”（清除潛在但未經(jīng)證實(shí)的可疑病灶）[5,11]；但其在復(fù)發(fā)患者中的治療價(jià)值、時(shí)機(jī)、方式、劑量等方面表述不清，導(dǎo)致臨床診療存在較多的困惑和隨意性，下面我們針對(duì)不同的情況分別討論，以期更好指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

3.1 單純131I治療復(fù)發(fā)或持續(xù)病變

Hirsch等[12]分析了再次131I在局部持續(xù)病變中的作用，該研究納入164例既往接受過至少兩次131I治療的患者，分為治療后Tg升高而影像學(xué)陰性（BIR）組61例、治療后出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)（SIR）未再次手術(shù)組53例、治療后結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)（SIR）再次手術(shù)組50例。SIR組131I治療后僅9.4%的患者表現(xiàn)出腫瘤退縮，即使后來大多接受了進(jìn)一步手術(shù)和（或）外照射治療等，仍有約80%的患者表現(xiàn)為SIR、BIR甚至死亡；深入分析發(fā)現(xiàn)Rx-WBS陽性患者預(yù)后更好。而SIR再次手術(shù)組患者轉(zhuǎn)移灶雖然較未手術(shù)組大，但預(yù)后更好，因此對(duì)結(jié)構(gòu)性病變，優(yōu)先推薦再次手術(shù)而非直接131I治療。BIR組有34.4%的患者還接受了除再次131I外的進(jìn)一步治療，治療后平均Tg水平顯著下降，在隨訪結(jié)束時(shí)雖仍有60.6%患者Tg水平高于正常值，且27.9%的患者進(jìn)展為結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)；該組單純131I治療效果劣于Coburn等[13]研究的原因除了樣本量本身的偏倚外，可能與該組治療前未經(jīng)Dx-WBS明確病灶攝碘能力有關(guān)。Chao等[14]匯總分析了17項(xiàng)Tg陽性而影像學(xué)檢測(cè)陰性行131I治療的研究數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)56%的患者治療后Tg下降，而另5項(xiàng)未行131I治療的研究中，也有44%的患者Tg顯著下降或正常。韓國的一項(xiàng)小樣本研究表明[15]，5/14（36%）的131I治療組和8/25（32%）對(duì)照組經(jīng)歷了復(fù)發(fā)，且兩組Tg水平變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)合現(xiàn)有指南和上述研究結(jié)果，我們認(rèn)為：（1）對(duì)于單純Tg陽性的患者，需要采取更為個(gè)體化的治療方案，結(jié)合既往治療情況、患者意愿和Tg變化情況，可以嘗試經(jīng)驗(yàn)性131I治療，但應(yīng)權(quán)衡131I治療長(zhǎng)期潛在的不良反應(yīng)和受益，尤其是前次Rx-WBS陰性的患者，不建議繼續(xù)治療；（2）對(duì)結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)的患者謹(jǐn)慎選擇131I治療，應(yīng)根據(jù)復(fù)發(fā)病灶的大小和浸潤(rùn)等情況，選擇觀察、再次手術(shù)或其他治療。

3.2 131I放射導(dǎo)向手術(shù)治療復(fù)發(fā)或持續(xù)病變

再次手術(shù)是絕大多數(shù)復(fù)發(fā)PTC的首選方法，但手術(shù)的范圍很難界定，手術(shù)范圍不足或過度均可能帶來損害，且由于前次手術(shù)造成的解剖結(jié)構(gòu)改變和粘連等會(huì)增加再次手術(shù)的難度，因此能精確定位病灶的導(dǎo)向手術(shù)可優(yōu)化手術(shù)過程。利用放射性核素可被γ探針探測(cè)這一特性，應(yīng)用131I、123I、18F-氟代脫氧葡萄糖（2-Fluoro-2-deoxy-D-glucose,FDG）、99mTc等實(shí)施放射導(dǎo)向手術(shù)治療復(fù)發(fā)性甲狀腺癌的研究多有報(bào)道[16]。Rubello等[17]設(shè)計(jì)的診療流程具有代表性：入院時(shí)口服高劑量的131I治療，第3天行Rx-WBS，第5天手術(shù)，術(shù)中應(yīng)用γ探針進(jìn)一步提高病灶檢出率，第7天再次掃描，結(jié)果顯示131I導(dǎo)向手術(shù)可提高手術(shù)清除率、術(shù)后碘掃陰性率和Tg控制率，且在后續(xù)平均2.8年的隨訪中取得了80.6%的腫瘤控制率。與低劑量131I和其他放射性核素相比，高劑量131I放射導(dǎo)向手術(shù)可能具有一定的優(yōu)勢(shì)，因其具有潛在治療價(jià)值、Rx-WBS具有較高的病灶檢出率，研究測(cè)定手術(shù)者雙手、手術(shù)器械等的放射性暴露量極低，可保證術(shù)者安全、避免核素污染；可能由于仍缺乏長(zhǎng)期的隨訪研究數(shù)據(jù)和操作上的復(fù)雜性，目前尚在探索階段。

3.3 再次手術(shù)后131I輔助治療的價(jià)值

復(fù)發(fā)PTC患者再次手術(shù)后總體預(yù)后良好，但與初診患者相比，療效滿意的比例較低，出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)和（或）生化復(fù)發(fā)的比例較高[18-19]，手術(shù)后是否需要補(bǔ)充131I治療臨床關(guān)注的現(xiàn)實(shí)問題，以往僅有極少數(shù)報(bào)道包含了這部分病例[12-13]。Coburn等[13]報(bào)道中比較了其中一組患者單純手術(shù)和手術(shù)聯(lián)合131I治療的療效差異，兩組OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由于聯(lián)合治療組患者年齡較大、病灶更具侵襲性，疾病控制率反而更低；Hirsch等[12]研究中包含50例手術(shù)后補(bǔ)充131I治療的患者，完全緩解率為44%，遠(yuǎn)高于單純131I治療組，說明了手術(shù)治療的優(yōu)勢(shì)，因缺乏單純手術(shù)對(duì)照，不能評(píng)價(jià)131I輔助治療的價(jià)值。

由于復(fù)發(fā)PTC患者再次手術(shù)后存在較高的復(fù)發(fā)率甚至病死率[18-19]，有三項(xiàng)研究初步探討了術(shù)后131I的價(jià)值。Hung等[20]回顧性分析了102例復(fù)發(fā)或持續(xù)PTC患者，均接受了同一醫(yī)師主刀的頸部再次手術(shù)，再次手術(shù)后131I治療組和未行131I治療組無結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)生存率（progression-free survival,PFS）雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因治療組有更多的T3和T4期患者，手術(shù)后和完成131I治療后治療反應(yīng)評(píng)估有更高的生化和結(jié)構(gòu)不完全反應(yīng)率，治療組PFS為64%，有低于未治療組81%的傾向，且在去除病例選擇偏倚后分析亦未發(fā)現(xiàn)131I治療的治療獲益。Bouvet等研究[21]包括85例既往接受全甲狀腺切除術(shù)和131I治療的復(fù)發(fā)DTC患者，49例再次術(shù)后接受131I治療，另36例術(shù)后未行131I治療；隨訪期間有31例（36.5%）出現(xiàn)再次復(fù)發(fā)，多變量分析發(fā)現(xiàn)年齡>55歲是主要的不良預(yù)后因素；兩組患者的疾病緩解率、PFS和OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但由于治療組患者腫瘤負(fù)荷更高、中位PFS為17.4月有高于未治療組10.9個(gè)月的趨勢(shì)（P=0.11），可認(rèn)為131I輔助治療有主觀改善預(yù)后的效果。Piccardo等報(bào)道[22]113例頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)接受再次手術(shù)的DTC患者，其中64例術(shù)后接受了131I治療，隨訪期間共27例患者出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)，13例死亡。生存曲線分析發(fā)現(xiàn)疾病首次診斷年齡、病理類型、T分期、侵襲程度和TSH抑制狀態(tài)下Tg（抑制性Tg）水平與預(yù)后相關(guān)；雖然兩組并未表現(xiàn)出OS差異，但在亞組分析中發(fā)現(xiàn)131I治療可提高抑制性Tg≥1 ng/ml患者PFS和OS；此外，治療組有更多抑制性Tg≥1 ng/ml患者，預(yù)示其腫瘤負(fù)荷更高，但病死率更低。此三項(xiàng)研究均未能發(fā)現(xiàn)再次術(shù)后補(bǔ)充131I治療對(duì)預(yù)后的改善，但基于131I治療組腫瘤負(fù)荷較重、預(yù)期預(yù)后更差的特點(diǎn)，顯示出仍可能有潛在的治療獲益，尤其是Piccardo等研究在亞組分析中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充131I治療在特定患者治療獲益，具有確切的指導(dǎo)意義；但這一結(jié)果未能在近期一項(xiàng)巴西研究[23]中重復(fù)，后一研究認(rèn)為抑制性Tg≥1 ng/ml患者并不能從后續(xù)131I治療中獲益，再次復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與手術(shù)后Tg水平下降程度、治療前淋巴結(jié)FDG攝取狀態(tài)等存在相關(guān)性。

一般認(rèn)為治療后Tg升高出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高，復(fù)發(fā)PTC患者再次手術(shù)后Tg正常的比例較低，而術(shù)后高Tg水平是臨床實(shí)踐中推薦131I治療的重要指征之一[5,18-19]。以下三項(xiàng)研究就分析了這類患者術(shù)后131I輔助治療的療效。2011年Yim等發(fā)表了第一篇評(píng)估復(fù)發(fā)或持續(xù)PTC再次手術(shù)后131I輔助治療療效的論文[24]，該研究納入了45例局部復(fù)發(fā)PTC患者再次手術(shù)后TSH>30 mU/L狀態(tài)下Tg（刺激性Tg）>2 ng/ml的患者，所有患者首次治療時(shí)均接受了甲狀腺全切除術(shù)和高劑量131I治療，其中23例接受了術(shù)后131I治療，兩組患者治療后刺激性Tg下降的比例、治療后刺激性Tg下降超過50%的比例和治療后PFS等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Rosario等[25]報(bào)告了25例因頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移再次手術(shù)后仍表現(xiàn)為刺激性Tg升高的患者，補(bǔ)充131I治療后5例患者完全緩解，10例呈Tg升高的持續(xù)狀態(tài)，7例頸部再次復(fù)發(fā)，3例肺轉(zhuǎn)移；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)治療后Tg減少超過50%的患者PFS較高。Kalaitzidou等[26]回顧性分析了30例既往接受全甲狀腺切除后復(fù)發(fā)的PTC患者，再次手術(shù)后刺激性Tg顯著下降，19例補(bǔ)充131I的患者刺激性Tg進(jìn)一步下降，顯示其似乎可進(jìn)一步改善生化狀態(tài)，但并未進(jìn)一步提高PFS。Rosario等研究雖缺乏對(duì)照，治療組的結(jié)果與Yim等和Kalaitzidou等研究結(jié)果類似，顯示131I輔助治療并未有效提高PFS，但有可能進(jìn)一步改善生化狀態(tài)，且治療有效的患者PFS更長(zhǎng)。

伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者僅行甲狀腺腺葉切除術(shù)在日本是一種可接受的手術(shù)方式，探討此類患者復(fù)發(fā)后的治療方式具有地域特色并具有一定推廣價(jià)值。日本Saito等[27]研究納入125例頸淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的PTC患者，既往接受了伴或不伴淋巴結(jié)清掃的腺葉切除術(shù)，98例僅接受了頸淋巴結(jié)切除術(shù)，27例行補(bǔ)充行全甲狀腺切除術(shù)、頸淋巴結(jié)切除術(shù)及術(shù)后131I治療；治療后中位隨訪時(shí)間為10.2年，兩組預(yù)后均較好，雖然手術(shù)聯(lián)合131I治療組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目較高，但兩組OS、PFS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而單純淋巴結(jié)切除組手術(shù)時(shí)間短、失血量少、術(shù)后甲狀旁腺功能減退率低，顯著降低手術(shù)不良反應(yīng)并改善生活質(zhì)量，且并未降低至少10年的PFS和OS，這說明甲狀腺癌的治療和預(yù)后是復(fù)雜多元的，對(duì)一個(gè)總體預(yù)后良好的疾病，單一的治療模式可能并不可取，應(yīng)結(jié)合疾病狀態(tài)、國情和患者意愿等采取更加個(gè)體化的治療方式。

現(xiàn)有指南認(rèn)為只有攝碘病灶才能從再次131I治療中獲益；而對(duì)于Tg陽性而Dx-WBS陰性患者，建議可直接行100～200 mCi的131I經(jīng)驗(yàn)性治療，但若Rx-WBS仍為陰性，可歸類為碘難治性DTC，建議終止131I治療[5,11]。這對(duì)于我們確定術(shù)后是否重復(fù)行131I治療具有指導(dǎo)價(jià)值，Piccardo等研究[22]中發(fā)現(xiàn)，抑制性Tg≥1 ng/ml組Rx-WBS陽性率超過60%，可考慮追加再次131I治療，而該組患者的高攝碘率也可能是治療獲益的原因所在。

綜上所述，目前并無證據(jù)表明復(fù)發(fā)PTC患者再次手術(shù)后131I治療的確切獲益，但131I治療有潛在改善生化狀態(tài)、降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)的可能性，影響了臨床醫(yī)師的治療抉擇，導(dǎo)致回顧性研究中往往有更多高腫瘤負(fù)荷患者采用131I治療；理論上前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究更有助于評(píng)估療效，但大多數(shù)復(fù)發(fā)PTC患者仍然預(yù)后良好，可能需要5年甚至更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，且對(duì)高腫瘤負(fù)荷患者直接棄用可能有效的131I治療也有悖于現(xiàn)有指南精神[5,11]，開展此類前瞻性研究也存在現(xiàn)實(shí)和倫理上的挑戰(zhàn)；因此，開展多中心的回顧性研究或真實(shí)世界研究，并進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配后分析等方法控制混雜是可行的替代方案。

3.4 外照射聯(lián)合131I治療的價(jià)值

131I和外照射放療（external-beam radiotherapy,EBRT）是PTC可選擇的放療方式：131I治療主要作為手術(shù)后的輔助治療，可降低中高風(fēng)險(xiǎn)患者的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，還可用于晚期患者的姑息治療；而EBRT亦可作為高風(fēng)險(xiǎn)DTC患者術(shù)后輔助治療，但更常作為術(shù)后殘留、不可手術(shù)切除、放射性碘難治性病灶或有癥狀轉(zhuǎn)移灶減癥等姑息治療手段[28-29]。Makita等發(fā)表一篇關(guān)于EBRT聯(lián)合或不聯(lián)合131I治療轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)PTC療效的論文[30]，結(jié)果顯示EBRT>50 Gy和EBRT后聯(lián)合131I治療可顯著改善放療部位的局部控制率，尤其是在Rx-WBS陽性部位，EBRT聯(lián)合131I治療的2年控制率高達(dá)92%；目前雖然無法準(zhǔn)確計(jì)算聯(lián)合治療后EBRT位點(diǎn)的準(zhǔn)確劑量，且大多數(shù)患者可以耐受，并未顯著增加不良反應(yīng)；進(jìn)一步分析并結(jié)合其他研究認(rèn)為EBRT≥60 Gy可能具有更好的控制效果。

3.5 131I難治性DTC誘導(dǎo)分化治療

DTC細(xì)胞在自然病程或治療過程中失去了攝碘能力或拮抗131I治療，就會(huì)進(jìn)展為131I難治性DTC（radioactive iodine refractory DTC,RAIR-DTC），這類患者大多預(yù)后較差，現(xiàn)可采用的治療方法包括TSH抑制治療、手術(shù)治療、EBRT、射頻消融等局部治療和全身靶向治療等[5,11]。若能誘導(dǎo)失分化的DTC細(xì)胞重新分化為有攝碘能力，則有望利用131I繼續(xù)治療。但維甲酸、組蛋白去乙?；傅日T導(dǎo)鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)的治療并未能表現(xiàn)出臨床獲益，而絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）通路抑制劑表現(xiàn)出一定的應(yīng)用前景，現(xiàn)已進(jìn)入臨床研究的MAPK抑制劑包括針對(duì)絲裂原激活蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase,MEK）位點(diǎn)的MEK抑制劑（如司美替尼）和針對(duì)鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-rafmurine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF）位點(diǎn)的BRAF抑制劑（如達(dá)拉菲尼和維莫非尼）等[31]。Iravani等[32]報(bào)道了3例BRAF（V600E）突變的患者采取MEK抑制劑和BRAF單體抑制劑聯(lián)合治療，治療后均恢復(fù)了131I攝取，并表現(xiàn)出較長(zhǎng)時(shí)間的腫瘤緩解。由于MAPK抑制劑作為分子靶向藥物，本身具有抗腫瘤作用，這類研究所取得腫瘤控制效果到底是自身發(fā)揮作用還是通過增強(qiáng)131I攝取亦或是兩者兼而有之，還需要進(jìn)一步研究明確[31-32]。靶向聯(lián)合131I治療這一模式若能有效控制疾病、改善預(yù)后，將可能為RAIR-DTC患者帶來新的希望。

3.6 131I治療的給藥劑量

131I治療的給藥方式包括經(jīng)驗(yàn)性固定劑量和個(gè)體化劑量?jī)煞N方式[11,33]。目前多采用固定劑量的經(jīng)驗(yàn)治療，但由于腫瘤的灌注、病灶的攝碘能力和同位素的半衰期等均可能影響靶病灶最終的吸收劑量，因而可能導(dǎo)致治療不足或過度治療[33]。當(dāng)前主流觀點(diǎn)認(rèn)為，病灶反應(yīng)率與吸收劑量正相關(guān)，而分次小劑量給藥的效果低于單次大劑量，導(dǎo)致療程數(shù)增加降低了PFS[33]。因此，實(shí)施精確的個(gè)體化劑量有助于增加局部控制和（或）降低不良反應(yīng)；目前個(gè)體化劑量方法包括基于風(fēng)險(xiǎn)器官的最大耐受劑量和靶病灶有效劑量?jī)煞N[11,33]。一項(xiàng)非隨機(jī)、回顧性研究比較了個(gè)體化劑量和經(jīng)驗(yàn)性劑量治療差異[34]，結(jié)果顯示兩組治療反應(yīng)率相似，但個(gè)體化劑量在腫瘤負(fù)荷較重的患者中展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，兩組發(fā)生不良反應(yīng)的概率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)包含352例患者、在兩個(gè)不同中心分別采用經(jīng)驗(yàn)性劑量和個(gè)體化劑量治療的回顧性研究[35]，經(jīng)校正后兩組5年OS并未表現(xiàn)出明顯差異，但個(gè)體化劑量組患者年齡更高、轉(zhuǎn)移灶更大更多，預(yù)期預(yù)后更差。近年來，MAPK抑制劑在恢復(fù)RAIRDTC患者攝碘能力并聯(lián)合131I治療取得更好預(yù)后方面帶來希望[31-32]，而且這類患者反復(fù)行131I治療勢(shì)必增加累及劑量，準(zhǔn)確個(gè)體化測(cè)定靶病灶攝碘能力恢復(fù)和風(fēng)險(xiǎn)器官放射劑量等具有現(xiàn)實(shí)需要。有學(xué)者建議聯(lián)合風(fēng)險(xiǎn)器官最大耐受劑量和靶病灶有效劑量來進(jìn)行個(gè)體化測(cè)定，而應(yīng)用124I-PET/CT測(cè)定更精確[33]。

4 結(jié)語

總之，PTC預(yù)后良好，但復(fù)發(fā)并不罕見，131I在復(fù)發(fā)性PTC多學(xué)科診療過程中具有重要作用，診斷方面可幫助早期準(zhǔn)確判斷復(fù)發(fā)、評(píng)估疾病狀態(tài)、指導(dǎo)制定治療方案；治療方面，是可切除病變的術(shù)后輔助治療和不可切除病變的姑息治療的重要一環(huán)，而復(fù)發(fā)患者再次手術(shù)后是否需要131I輔助治療、RAIR-DTC誘導(dǎo)分化后131I治療、131I治療的劑量和頻次等方面還存在許多未解決的問題，本文重點(diǎn)討論了復(fù)發(fā)患者再次手術(shù)后行131I輔助治療的價(jià)值，其治療獲益存在較大爭(zhēng)議，但是經(jīng)過分層分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過選擇的特定患者可能從治療中獲益，有助于指導(dǎo)臨床實(shí)踐；而131I放射導(dǎo)向手術(shù)、RAIR-DTC誘導(dǎo)分化后131I治療等治療進(jìn)展，也為患者個(gè)體化治療提供了新的選擇。