唐時林，丘述興，黃海濱

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）是骨科手術(shù)比較常見的并發(fā)癥，包括深靜脈血栓（deep venous thrombosis,DVT）與肺栓塞（pulmonary embolism,PE），其中急性肺動脈血栓栓塞癥（acute pulmonary thromboembolism,APTE）預(yù)見性差、誤診率高，是患者圍手術(shù)期死亡的主要原因之一，也是醫(yī)院內(nèi)非預(yù)期死亡的重要原因。目前，廣大學(xué)者已經(jīng)對骨科大手術(shù)應(yīng)給予的規(guī)范化VTE預(yù)防措施達成了共識，并按照循證醫(yī)學(xué)依據(jù)制定了相關(guān)指南，即中華醫(yī)學(xué)會骨科分會于2009年制定的《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》，并在2016年對指南進行了再版，就骨科大手術(shù)術(shù)后VTE給出規(guī)范化的預(yù)防措施。

尿激酶是目前臨床常用的溶栓藥物，可有效治療PE，但因會導(dǎo)致出血性并發(fā)癥而不能用于近期有嚴重外傷及手術(shù)史的患者。本文回顧1例興安界首骨傷醫(yī)院釘棒內(nèi)固定術(shù)后APTE患者應(yīng)用尿激酶搶救成功的診治經(jīng)驗并對有關(guān)術(shù)后溶栓的文獻進行學(xué)習(xí)，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 病歷資料

患者，女，59 歲，以“反復(fù)腰痛4 年余，加重伴右下肢脹痛10 天”入院，查體：腰椎生理曲度變直，腰部肌肉緊張，觸及脊柱棘突無明顯壓痛，無叩擊痛，右側(cè)臀部放射痛，右臀部、右大腿外側(cè)、小腿外側(cè)及右足跟部皮膚感覺稍遲鈍，腰部自主活動明顯受限；雙下肢肌力正常，肌張力正常，右下肢直腿抬高50°陽性，加強試驗陽性。術(shù)前輔助檢查：MRI 示L4/L5 椎間盤膨出并突出，L4/L5 椎小關(guān)節(jié)肥大內(nèi)聚及兩側(cè)黃韌帶肥厚伴相應(yīng)椎管中度狹窄；數(shù)字X線攝影術(shù)（digital radiography,DR）示腰椎退變伴L4 椎體輕度失穩(wěn)（圖1）；電解質(zhì)、血糖、血脂、肝腎功能、血常規(guī)、D-二聚體、凝血功能均未見異常；心電圖示竇性心律，T 波改變；心臟超聲檢查示三尖瓣輕度反流；腹部、泌尿系超聲檢查均未見異常；骨密度檢查顯示骨量正常；婦科超聲檢查示子宮萎縮；未進行下肢血管超聲檢查。

圖1 術(shù)前腰椎MRI、DR

2016 年3 月21 日在氣管插管全身麻醉下行經(jīng)通道L4/L5椎間盤突出癥后路切開釘棒內(nèi)固定術(shù)。手術(shù)過程順利，無心悸氣促、呼吸困難等不適。手術(shù)時間155 min，出血量約100 ml。術(shù)后予絕對臥床、預(yù)防感染、抗炎、脫水等對癥治療?？紤]常規(guī)手術(shù)，術(shù)后并未使用止血與抗凝藥物。術(shù)后5 d，3 月26 日復(fù)查腰椎DR、CT（圖2）并開始下地活動，每次活動約10 min。

圖2 術(shù)后5 d復(fù)查CT、DR

3月28日02:45，患者上完廁所后出現(xiàn)暈厥、煩躁、抽搐、冒冷汗等癥狀；03:05患者煩躁，訴腹脹，欲排大便，準備給予灌腸處理時患者出現(xiàn)神志模糊，不能配合灌腸；03:25，患者神志模糊，雙側(cè)瞳孔擴大，雙眼向后仰視，對光反應(yīng)遲鈍，肢冷、汗多、血氧下降至30%，血壓不能測出，呼之不應(yīng)，脈搏微弱。查體：血壓為90/66 mmHg；呼吸為30次/分；體溫不升；實驗室檢查提示凝血未見異常，胸部增強CT 提示左肺動脈及右下肺動脈干栓塞，多系血栓。診斷為APTE。初始予心電監(jiān)護、吸氧、測隨機血糖、建立靜脈通道、靜泵多巴胺160 mg+間羥胺80 mg 等處理?；颊卟∏榧又?，轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護病房，持續(xù)予以低分子肝素鈉抗凝治療。胸部增強CT提示：①左肺動脈及右下肺動脈干栓塞，多系血栓；②左肺上葉、下葉少許膨脹不全，雙側(cè)胸腔微量積液（圖3）。凝血四項未見異常?；颊叻蝿用}栓塞明確。考慮到患者腰椎手術(shù)后1 周內(nèi)，且手術(shù)切口尚未完全愈合，為防止溶栓后術(shù)口出血暫未進行溶栓治療。繼續(xù)予低分子肝素鈉抗凝治療。

圖3 3月28日肺部增強CT

3 月29 日全院會診后，考慮患者目前無血流動力學(xué)改變，且患者溶栓有相對禁忌證：心肺復(fù)蘇后及14 d內(nèi)大手術(shù)治療后。目前暫不進行溶栓治療，時間予以延遲，繼續(xù)抗凝治療。復(fù)查雙下肢動靜脈血管彩色超聲檢查，未見異常。繼續(xù)注意觀察呼吸、血氧情況，監(jiān)測呼吸、血氣分析、D-二聚體、凝血四項。3月30日查頭部CT未見異常。肺部CT掃描+增強檢查提示肺部動脈栓塞的面積無明顯增大（圖4）。凝血四項未見異常。

圖4 3月31日肺部增強CT

3月31日患者仍有咳嗽，無明顯氣促，咳甚時感胸痛，胸前區(qū)有壓榨感，無心悸、畏寒、發(fā)熱。血壓需小劑量升壓藥物維持，心率波動在45～50次/分。經(jīng)討論決定溶栓。3月31日決定予尿激酶溶栓，3月31日13:00予0.9%氯化鈉10 ml+尿激酶24萬U，10 min泵入。繼續(xù)以0.9%氯化鈉60 ml+尿激酶145 萬U，5 ml/h，12 h內(nèi)泵入。并持續(xù)予以抗凝治療。3 月31 日13:00 至4月2日09:00患者有咳嗽，無明顯氣促，咳嗽時感胸痛，無心悸、畏寒、發(fā)熱。血壓需小劑量升壓藥物維持，心率波動在50次/分左右，指脈氧98%～100%。無牙齦出血、皮下出血等其他出血傾向。無過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、頭痛、肌痛、發(fā)熱等。雙下肢活動可，皮膚感覺良好，肢端溫暖，末梢血運可。4月2日16:00，患者偶有咳嗽，無心悸、氣促、惡心嘔吐、畏寒、發(fā)熱等不適。血壓仍需小劑量升壓藥物維持，心率波動在55～63次/分，指脈氧98%～100%。血糖水平波動正常。右腰背部、臀部分別可見4 cm×3 cm、4 cm×2 cm 的皮膚青紫。4月3 日16:00 患者訴咳嗽、胸痛癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，無心悸、氣促、惡心嘔吐、畏寒、發(fā)熱等不適。血壓仍需小劑量升壓藥物維持，心率波動在58～67 次/分，指脈氧99%。右腰背部、臀部分別可見4 cm×3 cm、4 cm×2 cm的皮膚青紫。無皮膚新出血點。雙下肢活動可，皮膚感覺良好，肢端溫暖，末梢血運可。4 月3 日肺部增強CT 示左右肺動脈血栓基本溶解（圖5）。頭顱及腰椎術(shù)區(qū)部CT未見異常。4月7日查房，患者偶有咳嗽，無咳血、心悸、氣促、胸悶、胸痛等不適。停升壓藥物后，血壓波動在80～95/50～65 mmHg，血壓偶有偏低，血壓偏低時無不適反應(yīng)。心率50～60 次/分，血糖波動正常。查體：體溫36.6℃，脈搏60次/分，呼吸18次/分，血壓87/52 mmHg，指脈氧97%；神清，精神可；雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；胸骨處稍壓痛，心音有力，律齊，未聞及明顯雜音；腹部（-）；雙下肢無脹痛，活動可，皮膚感覺良好，肢端溫暖，末梢血運可。后腰背部術(shù)口愈合好，右腰背部、臀部分別可見4 cm×3 cm，4 cm×2 cm的皮膚青紫。無皮膚新出血點。

圖5 4月3日肺部增強CT

經(jīng)綜合治療后患者病情逐漸穩(wěn)定，癥狀及體征消失，痊愈出院。后續(xù)隨訪未見遺留胸悶咳嗽，腰腿痛明顯好轉(zhuǎn)。

凝血功能監(jiān)測數(shù)據(jù)詳見表1。

表1 凝血功能監(jiān)測數(shù)值變化

2 討論

目前國際上對術(shù)后VTE 并發(fā)癥的發(fā)生率尚未達成共識，為1.0%～2.2%[1]。脊柱外科手術(shù)后DVT 發(fā)生率為0.3%～31.0%，經(jīng)過數(shù)據(jù)匯總后DVT 發(fā)生率達2.1%[2]。接受脊柱外科手術(shù)在使用了物理預(yù)防或藥物預(yù)防的前提下，術(shù)后APTE 的發(fā)生率仍可達2.2%[3]。因此，對術(shù)后APTE 患者的治療仍然是骨科醫(yī)師必須面對的問題。

本病例血栓來源明確為下肢血栓脫落，但術(shù)前凝血未見異常、未進行下肢靜脈超聲檢查，術(shù)后臥床期間仍然可以活動下肢。故下肢血栓何時、因何形成無法確定。只能考慮患者自身血管質(zhì)量較差及長期臥床有關(guān)。因此，最值得記住的教訓(xùn)仍然是預(yù)防檢查的不到位，術(shù)前沒有完善雙下肢靜脈超聲檢查等相關(guān)檢查。本病例患者術(shù)前常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)有血栓高危因素，相關(guān)指標均在正常范圍，根據(jù)醫(yī)保相關(guān)要求，為避免過度檢查，未達到相關(guān)檢查標準而未進一步檢查，導(dǎo)致此事件發(fā)生，值得廣大術(shù)者警惕。此事件后，我院對高危脊柱手術(shù)患者術(shù)前均進行雙下肢靜脈血栓篩查，以防再次發(fā)生類似情況。

APTE的抗栓治療在目前共識中主要包括抗凝治療、溶栓治療、經(jīng)皮導(dǎo)管介入治療及外科血栓清除術(shù)。2019 年中國急性血栓性疾病抗栓治療共識[4]指出：對于臨床確診PE 的患者中，高?；颊咴u估若無禁忌證可行溶栓治療，有溶栓禁忌證可選用經(jīng)皮導(dǎo)管介入治療及外科血栓清除術(shù)，中高?；颊弑匾獣r予補救性溶栓治療。2019 版急性肺栓塞診治指南[5]中建議APTE 高?；颊呤走x溶栓治療；對于存在溶栓禁忌或溶栓失敗者，可以行外科肺動脈血栓清除術(shù)，也可以行經(jīng)導(dǎo)管近端肺動脈血栓清除術(shù)或碎栓術(shù)。此外，對于不能手術(shù)者，也可行肺動脈球囊擴張術(shù)等[6]。

本例患者PE 嚴重指數(shù)（pulmonary embolism severity index,PESI）評分169 分，Ⅴ級高危組；預(yù)估的大出血風(fēng)險為中危，含1 個高危因素（近期手術(shù)史），3月28日02:45上完廁所后出現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神志改變，有明顯血流動力學(xué)改變，溶栓指征明確。但考慮術(shù)后僅7 d，存在相對禁忌證，搶救時未進行溶栓治療，經(jīng)搶救后患者神志清楚、呼吸、生命征尚平穩(wěn)，心肺腦復(fù)蘇成功。我院全院會診討論后認為患者雖存在溶栓指征，但目前血壓、呼吸尚控制穩(wěn)定，且近期曾進行心肺復(fù)蘇，2周有大手術(shù)等兩點相對禁忌證，并非溶栓最佳時機，因此暫不予溶栓治療。

依照最新版共識中的要求，該患者當時最合適的辦法是采取外科肺動脈血栓清除術(shù)或經(jīng)導(dǎo)管近端肺動脈血栓清除術(shù)或碎栓術(shù)，但當時我院相關(guān)技術(shù)并不成熟，且患者拒絕轉(zhuǎn)上級醫(yī)院行外科手術(shù)治療，只能考慮溶栓治療。3 月31 日，在外院專家會診意見指導(dǎo)下，考慮患者術(shù)后10 d，雖術(shù)口未愈合，但術(shù)口小，約為5 cm 切口，手術(shù)操作均在硬膜外完成，若溶栓出現(xiàn)出血，可二期手術(shù)處理，溶栓引起術(shù)口出血引起的并發(fā)癥不致命，溶栓時可不考慮手術(shù)影響，需警惕的主要是顱內(nèi)出血，若腦出血需緊急停止溶栓，并予脫水、止血處理。其次，若不予溶栓治療，極有可能影響患者日后生活質(zhì)量，遺留勞力性氣促、呼吸困難等癥狀[7]，且有再次栓塞加重可能，危及生命。有研究表明，溶栓治療可能改善患者由于長期持續(xù)性呼吸困難或運動不耐受而惡化的生活質(zhì)量[8]。綜合考慮后認為溶栓獲益高于出血風(fēng)險，經(jīng)家屬同意后最終決定予尿激酶溶栓治療。

術(shù)后并發(fā)PE是否應(yīng)該溶栓，有學(xué)者認為對臨床診斷明確的高危PE 患者，即便存在溶栓禁忌證，也應(yīng)強調(diào)以降低肺動脈壓和改善右心室功能為急診治療的核心，結(jié)合臨床情況對患者進行綜合評價，選擇以溶栓為首要治療措施的積極治療方案[9]。術(shù)后溶栓的臨床案例報道中，有學(xué)者通過查閱相關(guān)文獻，結(jié)合阿替普酶的藥代動力學(xué)特點，提出了小劑量的阿替普酶（20 mg）延時5 h 靜脈滴注的溶栓治療的新方法，在1例支氣管囊腫切除術(shù)后伴高危PE 患者的溶栓治療取得了良好療效[10]。亦有臨床報道指出，溶栓治療APTE效果優(yōu)于抗凝治療，且保持較高生活質(zhì)量[11]。肺動脈置管溶栓可有效緩解中危APTE 患者臨床癥狀，臨床療效確切[12]。上述臨床證據(jù)均表明，溶栓治療的獲益高于風(fēng)險，其中劑量的把控是關(guān)鍵。結(jié)合本例患者，24萬U尿激酶10 min泵入并繼續(xù)145萬U尿激酶持續(xù)12 h 內(nèi)泵入的小劑量使用同樣取得了滿意的療效，同樣支持術(shù)后患者并發(fā)PE 時小劑量使用尿激酶并不明顯增加出血風(fēng)險。此外，新的溶栓藥物如重組型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue-type plasminogen activator,rt-PA）包括阿替普酶（二代）、瑞替普酶（三代）和替奈普酶等。相較尿激酶及鏈激酶無選擇特異性，用于溶栓治療存在出血較高的風(fēng)險，rt-PA 對纖維蛋白有選擇性，因此出血風(fēng)險更低。最新的第三代溶栓藥物如瑞替普酶、替奈普酶，特異性、半衰期、溶栓效果等較第二代溶栓藥物又有明顯改進和提高，不需要因體重而調(diào)整劑量，此外通過優(yōu)化溶栓方案和劑量，有可能實現(xiàn)溶栓與出血的平衡[13,14]。如導(dǎo)管引導(dǎo)下肺栓塞與急性肺栓塞的溶栓治療全因死亡率似乎低于抗凝治療,且風(fēng)險較低[15]。2011 年美國心臟協(xié)會發(fā)表關(guān)于大面積PE和次大面積PE、髂股DVT、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的處理方法的科學(xué)聲明[16]，必要時可行手術(shù)取出血栓。但手術(shù)風(fēng)險大，因此，若能保守溶栓治療，可避免較多風(fēng)險。

此外，術(shù)后VTE的發(fā)生受到年齡、手術(shù)方法、手術(shù)時間、術(shù)后D-二聚體水平、術(shù)后臥床時間、應(yīng)用預(yù)防性抗凝藥物等多因素影響，有學(xué)者認為術(shù)前應(yīng)用預(yù)防性抗凝藥物也應(yīng)引起重視[17]。理論上抗凝啟動時間越早，患者發(fā)生DVT 形成的風(fēng)險越低，但發(fā)生出血并發(fā)癥的風(fēng)險也會越高。術(shù)后預(yù)防上，有研究認為，機械性鍛煉在錐孔鏡術(shù)后的深靜脈血栓形成預(yù)防治療中已足夠，不需要藥物預(yù)防[18]。但是，也有研究者認為對脊柱術(shù)后VTE進行危險分層，根據(jù)分層進行個體化預(yù)防或許更為安全[19]。

3 總結(jié)

綜上所述，筆者認為術(shù)后2 周內(nèi)并發(fā)APTE 并非溶栓治療的絕對禁忌證。回顧本例及結(jié)合現(xiàn)有報道，小劑量尿激酶溶栓的收益大于風(fēng)險。另外，隨著溶栓藥物的更新?lián)Q代，特異性、安全性也不斷提高，在基層醫(yī)院不能開展外科取栓的情況下，溶栓亦可作為治療選擇之一。由于APTE 病例較少，溶栓的具體獲益率仍缺乏大數(shù)據(jù)支撐，有待學(xué)者進一步探討。此外，外科手術(shù)取栓同樣存在一定風(fēng)險，且經(jīng)濟壓力亦較溶栓治療大，若能進一步通過增加溶栓藥物特異性等方法降低出血風(fēng)險，無疑更為安全有效，且值得基層醫(yī)院進一步推廣，挽救患者生命。

【利益沖突】所有作者均聲明不存在利益沖突