蘇珈儀 劉春濤 王鐵山 李文坤 楊 奕 武珊珊 李 鵬 吳 靜*

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院消化內(nèi)科 國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心 北京市消化疾病中心 消化疾病癌前病變北京市重點實驗室，北京 100050; 2.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院檢驗科，北京 100050)

目前幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，H.pylori)仍是人類感染的最常見的細菌之一，全球大約有一半的人口感染H.pylori[1]。H.pylori感染與慢性胃炎、萎縮、腸化生、胃淋巴瘤以及胃癌等黏膜病變有密切的聯(lián)系[2]。目前已有一些研究[3-4]探究了H.pylori致病性的毒素，如細胞毒素A(cytotoxin associated protein A，CagA)、空泡毒素A(vacuolar toxin A，VacA)、血型抗原結(jié)合黏附因子(blood group antigen binding adhesion factor，BabA)等，如臨床研究[5]顯示，CagA和VacA與早期胃癌以及癌前病變(如腸化生)密切相關(guān)。由于H.pylori的遺傳多樣性[6]，不同菌株可攜帶和分泌不同的毒素和獨立蛋白因子，通常表達和分泌CagA和VacA的菌株被視為高毒力致病菌。

H.pylori感染后需經(jīng)一定時間(1～3個月)才能產(chǎn)生抗體，而H.pylori根除后 3～6個月抗體滴度明顯下降。由于H.pylori感染一般都不能自行消失，如未經(jīng)H.pylori根治的患者H.pylori抗體陽性即提示有H.pylori現(xiàn)癥感染。血清H.pylori抗體分型檢測是根據(jù)上述抗體的變化規(guī)律出現(xiàn)的一種新的檢測手段，通過免疫印跡法顯示血清中不同的抗體如CagA抗體、VacA抗體、尿素酶A(urease A，UreA)抗體、尿素酶B(urease B，UreB)抗體等。根據(jù)抗體分型檢測的結(jié)果，可初步評估患者感染的菌株類型。本研究旨在分析不同毒素分型的H.pylori感染與慢性胃炎、萎縮、腸化生、早期胃癌的關(guān)系，探索與說明抗體分型檢測的臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組

將2020年1月至2020年12月就診于首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院消化內(nèi)科，并進行H.pylori抗體分型檢測的568例患者作為研究對象。納入標準：相關(guān)臨床信息完整的非孕婦患者；患者同時完善H.pylori抗體分型檢測和胃鏡檢查，并得出明確鏡下診斷和/或病理診斷；患者無嚴重的免疫性疾病并近期未服用免疫抑制劑、激素、非甾體抗感染藥、抗生素、胃黏膜保護劑等。排除標準：明確既往根除過H.pylori(無法明確既往是否根除，但H.pylori抗體呈陰性者納入H.pylori陰性組)；排除非H.pylori相關(guān)的胃黏膜病變的患者(神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、食管癌、食管胃底靜脈曲張)以及自身免疫性萎縮性胃炎者；既往已進行胃黏膜病變切除者。

將其中慢性非萎縮性胃炎患者277例(H.pylori抗體陽性者87例，陰性者190例)作為慢性非萎縮性胃炎組；慢性萎縮性胃炎和腸化生患者260例(H.pylori抗體陽性者134例，陰性者126例)為慢性萎縮性胃炎+腸化生組，早期胃癌患者31例(H.pylori抗體陽性者18例，陰性者13例)作為早期胃癌組。本研究所涉及的患者臨床信息已通過首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查，倫理審批號：2017-P2-013-02。

1.2 檢測方法

所有受檢者均空腹抽取2～5 mL靜脈血，放入生化管中，3 000 r/min離心分離10 min，取上清液進行H.pylori抗體檢測，包括CagA、VacA95、VacA91、UreA、UreB抗體。所有操作步驟均嚴格按照試劑盒說明書進行。H.pylori陽性表示上述抗體檢測出現(xiàn)陽性結(jié)果，H.pylori陰性表示上述抗體檢測均為陰性結(jié)果，代表未感染或既往根除過但抗體已陰性。根據(jù)H.pylori抗體分型測定結(jié)果，CagA、VacA均陽性的H.pylori感染列為高毒力菌株感染；CagA、VacA均陰性的H.pylori感染列入低毒力菌株感染。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析處理，計數(shù)資料組間構(gòu)成比較采用χ2或Fisher確切概率法檢驗。采用雙側(cè)檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者基本特征比較

慢性萎縮性胃炎+腸化生組和早期胃癌組50歲及以上、男性及H.pylori陽性的比例，明顯高于慢性非萎縮性胃炎組，組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 3組基本特征比較

2.2 各組內(nèi)H.pylori抗體分型在年齡間的分布情況

慢性非萎縮性胃炎組中，<50歲患者H.pyloriCagA和VacA抗體陽性率明顯高于≥50歲患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。而慢性萎縮性胃炎+腸化生組<50歲和≥50歲兩個年齡組間H.pylori抗體分型差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 H.pylori抗體分型在同一胃黏膜病變患者不同年齡組中的分布情況

2.3 各組間H.pylori菌株感染的分布情況

3組胃黏膜病變患者H.pylori菌株感染情況比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，慢性萎縮性胃炎+腸化生組和早期胃癌組高毒力菌株感染比例及低毒力菌株感染比例均高于慢性非萎縮性胃炎組，詳見表3。

表3 不同H.pylori菌株感染以及H.pylori現(xiàn)未感染者胃黏膜病變的分布情況

3 討論

本研究根據(jù)2020年1月至2020年12月就診于首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院的患者的H.pylori抗體分型檢測結(jié)果和胃鏡及病理結(jié)果，分析了H.pylori感染后年齡和H.pylori抗體分型與不同胃黏膜病變的關(guān)系。

H.pylori感染與慢性胃炎、萎縮、腸化生、胃淋巴瘤以及胃癌等黏膜病變密切相關(guān)，中國慢性胃炎共識[7]指出，H.pylori感染幾乎均會引起胃黏膜活動性炎癥，長期感染后部分患者可發(fā)生胃黏膜萎縮、腸化生。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)將幽門螺桿菌列為導致胃腺癌的第1類致癌物[8]。H.pylori感染與潰瘍病變尤其是十二指腸潰瘍有直接聯(lián)系[9]。本研究顯示，H.pylori感染組中慢性萎縮性胃炎和腸化生、早期胃癌比例明顯升高，進一步提示H.pylori感染與上述病變有密切聯(lián)系。同時隨著年齡的增長，H.pylori感染者中慢性非萎縮性胃炎比例降低，慢性萎縮性胃炎和腸化生、早期胃癌比例增加。幽門螺桿菌胃定殖是在生命早期獲得的(幾乎在10歲之前)，在沒有抗生素治療的情況下，一般會持續(xù)終生[9]。所以上述病變發(fā)病率很大可能會隨著年齡增長而增加。

目前已發(fā)現(xiàn)H.pylori多種毒力因子，如CagA、VacA、OipA、BabA、BabB和IceA等[3]。CagA和VacA主要干擾上皮細胞的表型和結(jié)構(gòu)，導致細胞屏障功能障礙，產(chǎn)生較強的炎癥改變[4]。UreA、UreB是H.pylori存活的關(guān)鍵酶，可水解尿素產(chǎn)生氨中和胃酸，而非主要的毒力因子[10]。CagA和VacA是H.pylori的高毒力因子已明確，但全球不同地區(qū)的臨床統(tǒng)計[11]發(fā)現(xiàn)上述2個毒力因子與胃黏膜病變的相關(guān)性并不一致。H.pylori抗體分型檢測可測得CagA、VacA95、VacA91、UreA、UreB 5類抗體，國內(nèi)有研究[12]顯示該檢測對H.pylori感染的檢出率顯著高于H.pylori尿素酶抗體，同時對于長期服用質(zhì)子泵抑制劑的患者，H.pylori抗體分型不受影響，可輔助醫(yī)生評估H.pylori菌株感染情況。本研究顯示，慢性非萎縮性胃炎組<50歲者以H.pylori高毒力菌株感染(CagA和VacA陽性)居多，占比60.5%；慢性萎縮性胃炎和腸化生組的H.pylori高毒力菌株感染比例不隨年齡改變，均稍高于低毒力菌株，同時H.pylori高毒力菌株感染者中慢性萎縮性胃炎和腸化生的占比高于低毒力菌株感染者，提示長期H.pylori高毒力菌株感染與萎縮性胃炎和腸化生的發(fā)生有相關(guān)性。本研究中早期胃癌比例在兩種毒力菌株感染后差異無統(tǒng)計學意義，可能是由于早期胃癌樣本量較少。

國內(nèi)一些研究[13]提出CagA、VacA陰性菌株感染者，傳染性小，致病能力弱，可根據(jù)抗體分型情況區(qū)分是否為產(chǎn)毒菌株，進而決定是否根除H.pylori，低毒力菌株感染者可暫不行根除治療。本研究通過比較H.pylori的3種不同的感染情況(高毒力菌株感染、低毒力菌株感染、未感染或既往根除過但抗體已陰性)下胃黏膜病變發(fā)生比例，發(fā)現(xiàn)低毒力菌株感染者以及H.pylori現(xiàn)未感染者的慢性萎縮性胃炎和腸化生、早期胃癌的比例均很高，提示目前所定義的H.pylori低毒力菌株感染以及H.pylori根除后的狀態(tài)與慢性萎縮性胃炎和腸化生及早期胃癌病變?nèi)源嬖谝欢ㄏ嚓P(guān)性，故不能依據(jù)CagA、VacA陰性而不進行根除H.pylori的治療，同時提示，根除H.pylori后規(guī)律復查胃鏡監(jiān)測胃黏膜變化的重要性。近年來已發(fā)現(xiàn)一些新的致病因子，如IceA、OipA、BabA等，已明確表達IceA、BabA的H.pylori與十二指腸潰瘍病變有顯著相關(guān)性[9]。所以高毒力因子以及低毒力因子仍需進一步探索與實驗驗證，相應的抗體也需進一步探尋。

綜上所述，慢性H.pylori感染與慢性萎縮性胃炎和腸化生及早期胃癌等胃黏膜病變的發(fā)生有一定相關(guān)性，H.pylori高毒力菌株感染與慢性萎縮性胃炎和腸化生、早期胃癌的發(fā)生有一定相關(guān)性。H.pylori低毒力菌株感染者中患慢性萎縮性胃炎和腸化生、早期胃癌等黏膜病變者仍占有一定比例，依據(jù)H.pylori毒力抗體分型來預測患者胃黏膜病變情況以及幫助決策是否根除H.pylori的可信度仍需探討。