姚舒洋 李小雪 王淳秀 張 毅*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸科，北京 100053；2.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)中心, 北京 100053)

近二十年來(lái)，借助于腫瘤驅(qū)動(dòng)基因研究和抗腫瘤治療藥物的飛速發(fā)展，晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的預(yù)后得到了明顯改善[1]。在NSCLC中，30%～50%的亞裔患者存在表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變，與含鉑化學(xué)藥物治療療相比，EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)能顯著延長(zhǎng)這部分患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival，PFS)，但是總生存時(shí)間(overall survival，OS)在30個(gè)月左右，并沒(méi)有明顯的改善[2-4]。為了突破生存瓶頸，EGFR-TKI與其他類(lèi)型抗腫瘤治療藥物的聯(lián)合成為研究的熱點(diǎn)。

考慮到EGFR能影響血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)信號(hào)通路(比如EGFR信號(hào)通路激活增加了VEGFR的數(shù)量)；抗EGFR藥物靶向作用于腫瘤細(xì)胞，而抗VEGFR藥物主要靶向作用于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞；EGFR-TKIs不良反應(yīng)與抗VEGFR藥物沒(méi)有重疊。因此，EGFR和VEGFR雙信號(hào)通路的抑制可能是一種很有前景的治療策略。臨床前研究[5]亦證實(shí)吉非替尼聯(lián)合貝伐單抗能有效治療小鼠腫瘤雜交模型中吉非替尼耐藥的EGFR基因突變的肺癌腫瘤。國(guó)外已有一代或二代EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗對(duì)比EGFR TKIs得到陽(yáng)性結(jié)果的臨床研究[4，6]。

?？颂婺崾俏覈?guó)自主研發(fā)的一代EGFR-TKI藥物，是臨床中常用的治療EGFR 敏感突變患者的一線(xiàn)藥物，不良反應(yīng)(adverse event，AE)輕微，患者耐受性好。貝伐單抗是抗VEGFR單克隆抗體，也是臨床中常用的抗血管治療藥物。安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的抗 VEGFR、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)等激酶的小分子多靶點(diǎn)TKI，常用于二線(xiàn)治療失敗的晚期NSCLC。本研究回顧性分析在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸科接受埃克替尼聯(lián)合貝伐單抗或安羅替尼作為一線(xiàn)治療 EGFR突變晚期肺腺癌患者的治療效果和安全性，以提供首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)中心EGFR-TKI聯(lián)合抗血管治療的數(shù)據(jù)，并初步分析療效相關(guān)預(yù)測(cè)因子。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取 2018年6月1日至2019年12月31日期間，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸科患者37例研究對(duì)象中，中位年齡68(61～79)歲，男性15例，女性22例。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診的不可手術(shù)的Ⅲ期或Ⅳ期肺腺癌的患者；② EGFR 敏感突變(19 外顯子缺失或21外顯子L858R突變)；③至少有1處可測(cè)量靶病灶；④一線(xiàn)治療為埃克替尼聯(lián)合貝伐單抗或?？颂婺崧?lián)合安羅替尼; ⑤ 美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)日常體能狀態(tài)(performance status，PS)評(píng)分 0～2分；排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他EGFR突變(如20外顯子 T790M突變等)；②沒(méi)有可測(cè)量病灶；③PS評(píng)分>2分；④第二原發(fā)性腫瘤(除皮膚基底細(xì)胞癌以外)；⑤混合鱗癌或其他類(lèi)型惡性腫瘤細(xì)胞。

1.2 治療方法

28例患者采用埃克替尼(125 mg/次，3 次/d)聯(lián)合貝伐單抗(7.5 mg/kg，1次/3周)治療；9例患者采用?？颂婺?125 mg/次，3 次/d)聯(lián)合安羅替尼(10～12 mg 1次/天，第1～14天)治療，均21 d為1個(gè)周期，至疾病進(jìn)展(progression disease，PD)(有影像學(xué)證據(jù)或明顯的臨床證據(jù))或出現(xiàn)嚴(yán)重的AE后終止。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

觀(guān)察患者的治療效果和不良反應(yīng)發(fā)生情況。依據(jù)實(shí)體腫瘤治療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)1.1[7]，開(kāi)始治療2周期后行影像學(xué)檢查完成治療效果評(píng)估，之后每3個(gè)周期進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展。按照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病進(jìn)展(stable disease，SD)及 PD。以CR+PR計(jì)算客觀(guān)有效率(overall response rate，ORR)，CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(disease control rate，DCR)。PFS定義為從一線(xiàn)治療開(kāi)始至疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展或末次隨訪(fǎng)的時(shí)間。OS定義為從一線(xiàn)治療開(kāi)始至患者死亡或末次隨訪(fǎng)的時(shí)間。每次隨訪(fǎng)時(shí)均根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所常見(jiàn)毒性分級(jí)(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)4.0進(jìn)行藥物AE的評(píng)價(jià)。

治療結(jié)束后，每半年進(jìn)行電話(huà)或門(mén)診生存隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)截至2020年11月30日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。采用Kaplan-Meier 繪制生存曲線(xiàn)，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)可能影響其預(yù)后的因素進(jìn)行多變量回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

14例患者的ECOG評(píng)分≥1分，吸煙史陽(yáng)性者為9人。20例患者入組時(shí)轉(zhuǎn)移部位≥2，5例患者有肝轉(zhuǎn)移，10例患者有腦轉(zhuǎn)移。20例患者EGFR 19外顯子缺失性突變，17例為EGFR 21外顯子L858R突變。25例患者初診即為Ⅳ期，8例患者為不可手術(shù)根治性切除的Ⅲ期，4例患者為術(shù)后輔助治療結(jié)束6個(gè)月后出現(xiàn)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶。

2.2 治療效果與安全性

本組患者治療的最佳治療效果CR為0(0/37)，PR為62.2%(23/37)，SD為37.8%(14/37)，因此，ORR為62.2%(23/37)，DCR為100%(37/37)。中位PFS為17.9個(gè)月，95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)10.292～25.508個(gè)月(圖1)。中位隨訪(fǎng)時(shí)間14.5(9.2～30.8)個(gè)月，截至末次隨訪(fǎng)，有10例患者因疾病進(jìn)展死亡。死亡人數(shù)未達(dá)一半，未達(dá)到中位生存時(shí)間。1年生存率為83.8%，18個(gè)月生存率為81.1%。

21例患者在治療中發(fā)生AEs，全組患者無(wú)一人因AE而停止治療，無(wú)3～4級(jí)AEs。有2例埃克替尼聯(lián)合安羅替尼治療的患者因2級(jí)AEs(1例因鼻衄，1例因高血壓)在治療過(guò)程中安羅替尼由每天12 mg減量至10 mg，AEs緩解。最常見(jiàn)AE為皮疹(43.2%，16/37)和腹瀉(21.6%，8/37)，均為1級(jí)，未給予特別干預(yù)。接受?？颂婺崧?lián)合貝伐單抗治療的患者未發(fā)現(xiàn)高血壓(0/28)和出血(0/28); 而?？颂婺崧?lián)合安羅替尼治療的患者中2例高血壓(2/9)和1例出血(1/9)。

2.3 治療效果預(yù)測(cè)因素

單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡(<70歲vs≥70歲)(P=0.214)，性別(P=0.102)，吸煙史(P=0.441)，轉(zhuǎn)移部位數(shù)量(<2vs≥2)(P=0.094)，治療藥物(?？颂婺崧?lián)合貝伐單抗vs埃克替尼聯(lián)合安羅替尼)(P=0.969)，EGFR突變類(lèi)型(19外顯子缺失性突變vs21外顯子L858R突變)(P=0.531)，初診為Ⅳ期(否vs是)(P=0.906)對(duì)患者的PFS無(wú)影響。而ECOG PS(<1vs≥1)(P=0.015)，肝轉(zhuǎn)移(否vs是)(P<0.001)和腦轉(zhuǎn)移(否vs是)(P<0.001)對(duì)患者的PFS有明顯的影響。多因素分析發(fā)現(xiàn)，肝轉(zhuǎn)移(P=0.020)和腦轉(zhuǎn)移(P=0.039)對(duì)患者的PFS有明顯影響(表1)。

表1 全組患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的多因素分析結(jié)果

3 討論

2021年最新版NCCN[8]對(duì)EGFR敏感突變晚期肺腺癌一線(xiàn)患者的治療建議除了包括吉非替尼、?？颂婺?、阿法替尼等在內(nèi)的EGFR-TKIs單藥治療之外，還有厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗或厄洛替尼聯(lián)合雷莫蘆單抗的治療選擇；而目前，最新的原發(fā)性肺癌中國(guó)治療指南[9]對(duì)這部分患者的標(biāo)準(zhǔn)治療只有EGFR-TKIs單藥治療。國(guó)內(nèi)資料相關(guān)研究數(shù)量有限，本研究回顧性分析了本中心的?？颂婺崧?lián)合抗血管生成藥物(貝伐單抗或安羅替尼)一線(xiàn)治療EGFR敏感突變晚期肺腺癌，作為單中心的研究，為臨床實(shí)踐提供有益的支持。

本研究的ORR為62.2%，CBR為100%，中位PFS為17.9(95%CI:10.292～25.508)個(gè)月。埃克替尼一線(xiàn)治療EGFR敏感突變晚期肺腺癌患者的PFS為4.6～11.2個(gè)月[10-12]，本研究的 PFS時(shí)間與之相比有明顯延長(zhǎng)，這有可能得益于聯(lián)合治療的抗血管生成藥物。厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗對(duì)比厄洛替尼單藥治療EGFR 陽(yáng)性晚期非鱗NSCLC 試驗(yàn)(NEJ026)的中期結(jié)果[13]發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組的PFS為16.9(95%CI: 14.2～21.0)個(gè)月，明顯優(yōu)于對(duì)照組的13.3(95%CI: 11.1～15.3)個(gè)月(P=0.016)。厄洛替尼聯(lián)合雷莫蘆單抗對(duì)比厄洛替尼聯(lián)合安慰劑治療EGFR 突變晚期NSCLC 的Ⅲ期試驗(yàn)[14]的結(jié)果顯示，聯(lián)合組的PFS為19.4(95%CI: 15.4～21.6)個(gè)月，明顯優(yōu)于對(duì)照組的12.4(95%CI: 11.0～13.5)個(gè)月(P<0.001)。由此看出，?？颂婺崧?lián)合貝伐單抗或安羅替尼與其他EGFR-TKIs聯(lián)合抗血管生成藥物的PFS結(jié)果相似，可能與?？颂婺釂嗡幭啾?，聯(lián)合治療患者的PFS更長(zhǎng)，值得開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究單因素分析結(jié)果顯示埃克替尼聯(lián)合貝伐單抗與?？颂婺崧?lián)合安羅替尼對(duì)患者的PFS沒(méi)有明顯區(qū)別，因此，在臨床中可以根據(jù)患者的情況個(gè)體化選擇抗血管生成藥物。但也應(yīng)注意到，本研究中?？颂婺崧?lián)合安羅替尼的患者數(shù)量少，有可能存在統(tǒng)計(jì)學(xué)誤差。一項(xiàng)Meta分析[15]研究了不同EGFR突變狀態(tài)晚期肺癌患者的?？颂婺嶂委熜Ч?，發(fā)現(xiàn)與EGFR 21外顯子L858R突變相比，19外顯子缺失性突變患者的?？颂婺岑熜Ц?。在本研究中不論是單因素還是多因素分析未發(fā)現(xiàn)突變狀態(tài)對(duì)PFS的影響，這可能由于治療藥物的不同和樣本量小有關(guān)。單因素分析中發(fā)現(xiàn)ECOG PS≥1或有肝轉(zhuǎn)移或有腦轉(zhuǎn)移的患者PFS更差；多因素分析再次證實(shí)，肝轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移是獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素。ECOG PS>1在單因素分析中有顯著意義，而在多因素分析中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能因?yàn)檫@部分患者大部分源于合并肝轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移。

本研究中患者的耐受性好，所有不良反應(yīng)均為1～2級(jí)。皮疹(43.2%)和腹瀉(21.6%)是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，這與?？颂婺釂嗡幹委煹腁Es結(jié)果相似[10]，安全性明顯優(yōu)于國(guó)外厄洛替尼聯(lián)合抗血管生成藥物的治療[13-14]。與?？颂婺崤c貝伐單抗相比，埃克替尼與安羅替尼有輕度高血壓和出血的AEs，但兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡芤?yàn)楸窘M患者采用的貝伐單抗劑量為7.5 mg/kg，為常用劑量的一半，耐受性更好。

?？颂婺崤c抗血管生成藥物(貝伐單抗或安羅替尼)的聯(lián)合治療，患者耐受性好，毒性反應(yīng)輕微。皮疹和腹瀉是最常見(jiàn)的反應(yīng)。此方案在臨床中適用于有EGFR敏感突變的晚期肺腺癌患者的一線(xiàn)治療，能延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展疾病時(shí)間。期待開(kāi)展埃克替尼聯(lián)合抗血管生成的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)，提供更強(qiáng)有力的證據(jù)支持。