趙論， 石默晗， 張浩然，貢會源

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 1.腫瘤內(nèi)科，2.胸外科,安徽省蚌埠市 233003)

肺癌患者多存在凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)功能異常，易并發(fā)靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)，對預(yù)后轉(zhuǎn)歸造成不利影響[1]。D二聚體(D-dimer，D-D)是纖溶酶水解交聯(lián)纖維蛋白后形成的特異性降解產(chǎn)物，是體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)纖溶亢進的分子標志物之一[2]。纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)是纖維蛋白的前體，參與凝血和止血過程[3]。高纖維蛋白原是各種血栓性疾病的重要危險因素，而活化部分凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time，APTT)則是臨床上最常用的反映內(nèi)源性凝血系統(tǒng)凝血活性的敏感篩選實驗指標[4]。既往研究指出，不同TNM分期(tumor node metastasis classification)的肺癌患者凝血功能存在差異[5]。本文對不同TNM分期肺癌患者血清D-D、FIB水平和APTT的變化進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年4月—2019年4月本院收治的80例肺癌患者作為治療組。其中男48例，女32例；年齡43～78歲，平均(61.38±8.59)歲；非小細胞肺癌63例，小細胞肺癌17例。根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟的肺癌TNM分期標準[6](Ⅰ期和Ⅱ期病例偏少，且均有手術(shù)治療指征，故合并)分為Ⅰ+Ⅱ期組(n=23)、Ⅲ期組(n=32)、Ⅳ期組(n=25)。3組年齡、性別等一般資料比較差異無顯著性(P>0.05)。以同期來本院健康體檢結(jié)果正常的80例作為對照組，其中男46例，女34例；年齡41～75歲，平均(62.11±7.86)歲。治療組與對照組年齡、性別等一般資料比較差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例入選標準

納入標準：均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為肺癌[7]，且未接受系統(tǒng)性放化療和手術(shù)治療者；臨床資料完整且真實。排除標準：入組前1月內(nèi)接受凝血或抗凝治療者；合并急性或慢性嚴重感染疾病者；合并嚴重血液疾病者；合并高血壓、糖尿病。

1.3 D-D、FIB和APTT檢測

所有入選者于入院24 h內(nèi)采集空腹不抗凝血3 mL，靜置30 min后離心(3 000 r/min，15 min)，取上層血漿備用。采用膠乳免疫比濁法(試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司，貨號XF087-a)測定D-D水平，參考值范圍0～0.55 mg/L[8]。Clauss法(德國的西門子檢測儀，試劑盒購自武漢純度生物科技有限公司，貨號CD-101113GM)測定FIB，參考值范圍1.8～3.5 g/L[9]。STA Compact Max全自動血凝儀及配套試劑盒測定APTT，參考值范圍25.0～31.3 s[10]。所有試驗均按照試劑盒操作說明書進行，經(jīng)隨機抽樣校正。

1.4 預(yù)后評估

查閱電子病歷，所有患者均隨訪兩年(截止時間為2021年6月)，隨訪方式以來院復(fù)查為主，特殊情況下采用電話隨訪。根據(jù)預(yù)后情況分為死亡組和存活組。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 治療組與對照組D-D、FIB和APTT比較

治療組D-D、FIB水平高于對照組，APTT低于對照組(P<0.05；表1)。

2.2 不同TNM分期患者D-D、FIB和APTT比較

Ⅳ期組、Ⅲ期組D-D、FIB水平高于Ⅰ+Ⅱ期組，APTT低于Ⅰ+Ⅱ期組(P<0.05)；Ⅳ期組D-D、FIB水平高于Ⅲ期組，APTT低于Ⅲ期組(P<0.05；表2)。

表2 不同TNM分期患者D-D、FIB和APTT比較

2.3 D-D、FIB和APTT與肺癌患者TNM分期的相關(guān)性分析

經(jīng)Sepearman分析，D-D、FIB水平與肺癌患者TNM分期呈正相關(guān)，APTT與肺癌患者TNM分期呈負相關(guān)(P<0.05；表3)。

表3 D-D、FIB水平和APTT與肺癌患者TNM分期的相關(guān)性分析

2.4 不同預(yù)后患者D-D、FIB和APTT水平的比較

截止隨訪結(jié)束，80例肺癌患者生存31例，死亡49例，死亡率61.25%。死亡組D-D、FIB水平高于存活組，APTT低于存活組(P<0.05；表4)。

表4 存活組與死亡組D-D、FIB水平和APTT比較

3 討 論

肺癌是發(fā)生VTE風(fēng)險較高的腫瘤。研究認為，肺癌可直接激活凝血及纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)[11]。TNM分期是決定肺癌患者開展手術(shù)或化療的指征[12]。凝血及纖溶系統(tǒng)的異常與腫瘤細胞侵襲有關(guān)，因此探討肺癌患者凝血功能和TNM分期的關(guān)系，對預(yù)測患者預(yù)后生存和有序開展臨床治療方案有重要作用[13]。

D-D是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下降解產(chǎn)生的一種特異性的產(chǎn)物，其表達與凝血酶水平和繼發(fā)性纖溶活性相關(guān)，是血管內(nèi)血栓形成的標志物[14]。武珊珊等[15]研究顯示，非小細胞肺癌患者血漿D-D水平明顯高于健康體檢者，且與腫瘤分期相關(guān)；D-D水平的持續(xù)升高與疾病預(yù)后不良有關(guān)。本文死亡組D-D水平高于存活組(P<0.05)，提示D-D可作為判斷肺癌患者預(yù)后的重要指標。

本文結(jié)果顯示，治療組FIB在肺癌患者中顯著增高，且與TNM分期呈正相關(guān)，與胡泓等[16]研究結(jié)果相似。分析其原因包括兩方面：①肺癌細胞本身能分泌促凝物質(zhì)，在激活血液中的凝血級聯(lián)反應(yīng)后，可促使腫瘤細胞釋放包括FIB在內(nèi)的促凝物質(zhì)。②腫瘤細胞可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞分泌纖維蛋白溶解酶，激活抑制劑，阻止FIB的降解，導(dǎo)致FIB增高[17]。FIB水平的異常激活和含量增高不僅導(dǎo)致血液處于高黏稠度狀態(tài)，也是腫瘤血管形成的支架，對促進腫瘤轉(zhuǎn)移和黏附有關(guān)鍵作用[18]。因此，F(xiàn)IB常作為預(yù)測肺癌患者預(yù)后生存的理想標記物。本文死亡組FIB水平高于存活組(P<0.05)，提示監(jiān)測FIB水平有助于肺癌患者血栓的臨床防治及預(yù)后評估，對預(yù)測患者生存期有一定指導(dǎo)意義。

本文腫瘤分期與APTT呈負相關(guān)，死亡組APTT水平低于存活組(P<0.05)，提示測定肺癌患者APTT水平可為臨床評估病情提供相關(guān)依據(jù)。

綜上所述，D-D、FIB水平與肺癌患者TNM分期呈正相關(guān)，APTT與肺癌患者TNM分期呈負相關(guān)；D-D、FIB、APTT水平與患者預(yù)后密切相關(guān)，可作為預(yù)測肺癌患者預(yù)后的分子標志物。